阿爾茲海默癥（AD）作為一種神經(jīng)性衰退疾病，威脅著(zhù)超4,400萬(wàn)例患者的生命。對AD的研究認為，其主要病理特征是β-淀粉樣蛋白（Aβ）聚集成斑、Tau蛋白過(guò)度磷酸化導致神經(jīng)元纏結。目前，阿爾茲海默癥藥物研發(fā)主要集中于三個(gè)靶點(diǎn)：1）抗氧化；2）Aβ蛋白清除和抑制聚集；3）調控Tau蛋白磷酸化，減少錯誤折疊和異常集聚。

　　但是，AD藥物研發(fā)一直是座難攀的高峰，包括禮來(lái)、輝瑞、羅氏等制藥巨頭在內的企業(yè)都曾為此跌過(guò)跟頭。近乎99%的臨床試驗都以失敗而慘淡收場(chǎng)。為此，不少研究人員開(kāi)始質(zhì)疑，以蛋白為靶向的抑制劑、抗體是否是正確的方向。

　　最新發(fā)現：癡呆癥初期，神經(jīng)突觸會(huì )被免疫細胞“蠶食”

　　為了解開(kāi)謎團，科學(xué)家們一直不曾停歇腳步。來(lái)自于波士頓兒童醫院的BethStevens團隊在《Science》期刊發(fā)表了不一樣的結論，呈現出阿爾茲海默癥一個(gè)潛在的新靶點(diǎn)：癡呆癥初期，大腦中正常突觸會(huì )被接收到錯誤信號的免疫細胞“蠶食”，從而神經(jīng)信息被迫阻斷，認知能力開(kāi)始衰退。

　　雖然，大多數AD在研藥物都致力于抑制、清除Aβ蛋白聚集。然而，研究團隊負責人、波士頓兒童醫院的BethStevens強調，β-淀粉樣蛋白聚集而成的老年斑并不是更嚴重癥狀的直接原因，例如記憶力衰退、注意力不集中等等。

　　那這些癥狀的直接致病因素是什么呢？Stevens團隊發(fā)現，患AD小鼠的大腦內，神經(jīng)突觸大片缺失，特別是與記憶功能相關(guān)的腦區域。這一異常意味著(zhù)，患病小鼠大腦中，神經(jīng)遞質(zhì)運輸網(wǎng)絡(luò )被切斷。

　　突觸被消滅的原因是什么？

　　我們知道，正常大腦發(fā)育的過(guò)程中，一些功能減弱或者無(wú)功能的突觸會(huì )被免疫細胞識別并清除，為其他相對更重要的突觸提供生存空間，讓它們變得活躍從而更好的行使功能。

　　在這個(gè)“優(yōu)勝劣汰”的過(guò)程中，有一個(gè)關(guān)鍵蛋白——C1q蛋白，參與啟動(dòng)“淘汰”突觸的信號通路。當一個(gè)突觸被鎖定后，小神經(jīng)膠質(zhì)細胞（microglia）會(huì )負責“吃掉”它。然而，一旦這一過(guò)程出現錯誤，無(wú)論錯誤發(fā)生在子宮、嬰幼兒還是青少年時(shí)期，它將可能導致精神分裂等神經(jīng)類(lèi)疾病。

　　Stevens博士提出假設，阿爾茲海默癥生病初期可能也存在著(zhù)同樣的錯誤機制，引發(fā)大腦必需的突觸結構反遭破壞，從而導致認知障礙。為了驗證假設，Stevens團隊構建了患阿爾茲海默癥小鼠模型，每個(gè)小鼠大腦內都出現老年斑，且記憶、認知功能都出現衰退。

　　研究發(fā)現，患病小鼠大腦組織中C1q蛋白會(huì )過(guò)度表達。而且，當他們給模式小鼠注射阻止C1q蛋白表達的抗體后，小鼠大腦中突觸結構不會(huì )再受損。

　　Aβ蛋白富集+C1q蛋白過(guò)表達：導致免疫細胞“失去理智”破壞神經(jīng)結構

　　上述實(shí)驗結果意味著(zhù)，大腦發(fā)育過(guò)程才會(huì )出現的突觸清除過(guò)程，會(huì )因阿爾茲海默癥而在成年人大腦中“卷土重來(lái)”。因為相比于發(fā)育過(guò)程的“理智”，小神經(jīng)膠質(zhì)細胞會(huì )因為生病而變得“野蠻化”，無(wú)節制的破壞正常神經(jīng)細胞。

　　為了確定β-淀粉樣蛋白聚集是否會(huì )啟動(dòng)C1q蛋白調控的“瘋狂之旅”，Stevens團隊敲除掉小鼠的C1q基因，以野生小鼠作為對照，同時(shí)給兩組老鼠注射會(huì )聚集老年斑的蛋白質(zhì)。結果顯示，正常小鼠的大腦中突觸出現大片消失，而敲除掉關(guān)鍵基因的突變小鼠即便出現淀粉樣蛋白聚集，突觸結構也沒(méi)有出現損失。

　　特別注意的是，β-淀粉樣蛋白聚集之后，小神經(jīng)膠質(zhì)細胞才開(kāi)始“侵襲”神經(jīng)結構。這意味著(zhù)，只有淀粉樣蛋白富集、C1q蛋白過(guò)表達都發(fā)生時(shí)，才會(huì )啟動(dòng)突觸受損的過(guò)程。而其他誘導因素，例如細胞因子，可能會(huì )關(guān)閉這一過(guò)程。

　　推翻舊理論：C1q蛋白有望成為AD藥物新靶點(diǎn)

　　這一最新發(fā)現與之前的理論是相悖的。

　　之前認為，小神經(jīng)膠質(zhì)細胞、C1q蛋白的過(guò)度活躍僅僅只是Aβ蛋白斑塊引起的繼發(fā)炎性反應的一部分。而現在最新的研究卻發(fā)現，小神經(jīng)膠質(zhì)細胞似乎會(huì )在老年斑形成之前，就開(kāi)始了蠶食突觸的過(guò)程。

　　這意味著(zhù)，抑制C1q蛋白過(guò)表達，有望成為新靶標。Stevens表示，團隊將會(huì )與AnnexonBiosciences生物技術(shù)公司合作，開(kāi)啟的ANX-005藥物（抑制C1q過(guò)表達）的臨床試驗，以驗證其有效性和安全性。