人類(lèi)免疫缺陷病毒（humanimmunodeficiencyvirus,HIV），即艾滋?。ˋIDS，獲得性免疫缺陷綜合征）病毒，是造成人類(lèi)免疫系統缺陷的一種病毒。1983年，HIV在美國首次發(fā)現。它是一種感染人類(lèi)免疫系統細胞的慢病毒（lentivirus），屬逆轉錄病毒的一種。

　　HIV通過(guò)破壞人體的T淋巴細胞，進(jìn)而阻斷細胞免疫和體液免疫過(guò)程，導致免疫系統癱瘓，從而致使各種疾病在人體內蔓延，最終導致艾滋病。由于HIV的變異極其迅速，難以生產(chǎn)特異性疫苗，至今無(wú)有效治療方法，對人類(lèi)健康造成極大威脅。

　　迄今為止，全世界只報道了僅有的一名“柏林病人”TimothyRayBrown被認為完全治愈了HIV。2007年，Brown在德國一家醫院進(jìn)行白血病治療后，他體內的HIV病毒完全消失。在進(jìn)行白血病治療時(shí)，Brown首先接受放療，用來(lái)殺死癌細胞和骨頭里制造癌細胞的干細胞，隨后通過(guò)骨髓移植手術(shù)，植入了一位健康人的骨髓，以產(chǎn)生新的血細胞。接受治療后，Brown先生的白血病有所好轉，而且體內的HIV病毒水平也急劇下降，儀器也無(wú)法檢測出，令人欣喜的一直到現在Brown都沒(méi)有檢測出HIV病毒，更令人吃驚的是普通HIV病人要服用的抗逆轉錄酶病毒藥物他也一直沒(méi)有服用。但是隨后科學(xué)家將這種療法在和猴子和患有淋巴瘤的HIV病人體內進(jìn)行施展時(shí)，結果都不能治愈HIV。據此，科學(xué)家認為向Brown先生捐贈骨髓的人起到了不可或缺的重要作用，原因都在于這位捐贈者的基因CCR5發(fā)生一種罕見(jiàn)突變。

　　這只是一個(gè)小插曲，畢竟僅僅只有一例，而且也無(wú)法復制。HIV感染的持久性和頑強性已有很好的文件記載。自從上個(gè)世紀八十年代以來(lái)，顯著(zhù)的醫學(xué)進(jìn)步已導致HIV/AIDS從一種絕癥轉變?yōu)橐环N可控制的疾病?，F在的抗逆轉錄病毒藥物通常組合使用，其種類(lèi)包括進(jìn)入抑制劑，其功能為干擾HIV結合到宿主細胞上；核苷逆轉錄酶抑制劑，其功能為抑制HIV整合進(jìn)宿主細胞DNA；整合酶抑制劑，其功能為阻斷一種關(guān)鍵性的HIV病毒酶，即整合酶；蛋白酶抑制劑，其功能為阻斷一種在HIV病毒顆粒成熟中發(fā)揮關(guān)鍵作用的蛋白酶。然而，還沒(méi)有疫苗、藥物或療法能夠永久性地治愈HIV感染病人。

　　1.Science：HIV重大突破！史上最詳細HIV包膜三維結構出爐！

　　這項研究首次解析出HIVEnv三聚體處于自然狀態(tài)下的高分辨率結構圖，其中HIV利用Env三聚體侵入宿主細胞。圖片來(lái)自TheScrippsResearchInstitute。

　　先想象一下一架飛機準備著(zhù)陸。接著(zhù)，想象一下機場(chǎng)覆蓋著(zhù)大量的鐵絲網(wǎng)。這就是人體內的抗體試圖中和HIV時(shí)所面臨的類(lèi)似挑戰。

　　論文通信作者、斯克里普斯研究所（TheScrippsResearchInstitute,TSRI）副教授A(yíng)ndrewWard說(shuō)，“人免疫系統能夠產(chǎn)生免疫反應，但是這些反應不能有效地攻擊這種病毒。”

　　理想地，抗體能夠靶向作用于HIV的Env三聚體，即三個(gè)松散連接的蛋白，從HIV病毒包膜伸向外面，能夠讓該病毒與宿主細胞融合，從而感染它們。這種“融合復合體（fusionmachinery）”也一種非常重要的靶標，這是因為它的結構是高度保守的，這就意味著(zhù)同樣的脆弱位點(diǎn)存在很多種HIV毒株中，作用于這些位點(diǎn)的抗體很可能是廣譜中和抗體。不幸的是，一種被稱(chēng)作多聚糖（glycan）的糖分子保護物阻止很多抗體達到這個(gè)區域。

　　為了開(kāi)發(fā)一種抵抗HIV的疫苗，科學(xué)家們需要詳細地繪制這些多聚糖的結構圖以便揭示出這種保護物中存在的小漏洞，這樣抗體就可能穿過(guò)這些小漏洞，從而中和這種HIV。

　　然而，這種HIVEnv三聚體極其不穩定，這是使得科學(xué)家們很難捕捉到好的結構圖片。部分上由于這種限制，TSRI和其他機構之前的研究只能獲得截斷的Env三聚體或通過(guò)突變而變得穩定的Env三聚體高分辨率結構圖。在此之前，也沒(méi)有人能夠觀(guān)察到處于自然狀態(tài)下的這種三聚體和它的多聚糖防御結構。

　　在一項新的研究中，TSRI的研究人員解析出負責識別和感染宿主細胞的HIV蛋白的高分辨率結構圖片。相關(guān)研究結果發(fā)表在2016年3月4日那期Science期刊上，論文標題為“Cryo-EMstructureofanative,fullyglycosylated,cleavedHIV-1envelopetrimer”。

　　這項研究是首次解析出這種被稱(chēng)作包膜糖蛋白三聚體（envelopeglycoproteintrimer，以下稱(chēng)Env三聚體）的HIV蛋白處于自然狀態(tài)下的結構圖。這些也包括詳細地繪制這種蛋白底部的脆弱位點(diǎn)圖，以及能夠中和HIV的抗體結合位點(diǎn)圖。

　　2.eLife：揭示HIV兩種產(chǎn)生耐藥性的基因突變方式

　　自從HIV/AIDS從1981年首次出現以來(lái)，這種疾病的治療方法發(fā)生很大的變化。當抗逆轉錄病毒藥物當初首次被使用時(shí)，幾乎每個(gè)病人在藥物使用的第一年內就產(chǎn)生耐藥性。然而，如今，耐藥性非常罕見(jiàn)，而且HIV病人通常能夠維持健康生命。

　　在分析6717項病人記錄后，來(lái)自美國斯坦福大學(xué)的AlisonFeder和同事們發(fā)現在病人體內，HIV以?xún)煞N不同的方式獲得耐藥性，這可能代表著(zhù)病人所服用藥物的有效性。這種病毒首先通過(guò)讓它自身的基因多樣性最大化來(lái)克服藥物的作用。但是，隨著(zhù)時(shí)間的推移，這種病毒犧牲基因多樣性以便對先進(jìn)的更加廣泛有效的治療藥物產(chǎn)生耐藥性。

　　通過(guò)將歷史上的HIV記錄和斯坦福大學(xué)HIV耐藥性數據庫結合在一起，研究人員發(fā)現兩種特異性的突變方式能夠被用作評價(jià)治療可行性的指示標志。

　　在某些情形下，HIV通過(guò)在宿主內獲得基因多態(tài)性而產(chǎn)生耐藥性。HIV群體中較高的突變發(fā)生率讓這種病毒有更多的機會(huì )同時(shí)產(chǎn)生多種耐藥性突變，這些突變同時(shí)在病人的整個(gè)HIV群體中擴散，因而維持較高的多樣性。

　　另一種突變方式是HIV成功地只產(chǎn)生單個(gè)耐藥性突變。當這單個(gè)突變在整個(gè)身體中擴散時(shí)，HIV變成遺傳上同質(zhì)性的。在HIV群體中，單個(gè)突變產(chǎn)生耐藥性的情形是比較罕見(jiàn)的。

　　發(fā)現HIV病毒如何對不同的治療藥物作出反應，將有助科學(xué)家們確定一種藥物的有效性，也有助于科學(xué)家們開(kāi)發(fā)出新的治療藥物。（eLife,14February2016,doi:10.7554/eLife.10670）3.HIV耐藥毒株讓預防藥物特魯瓦達失效。

　　加拿大多倫多楓葉診所在的醫生，上周在美國波士頓的逆轉錄病毒和機會(huì )性感染國際會(huì )議上，報道一名43歲的加拿大男子盡管服用了24個(gè)月的抗HIV藥物特魯瓦達（Truvada），近期仍然被診斷為HIV陽(yáng)性。

　　美國食品藥物管理局（FDA）在2012年批準了該藥物的上市，來(lái)保證安全的性行為，以預防艾滋病毒感染。Truvada是兩種不同的藥物（恩曲他濱和替諾福韋）的組合。這兩種藥物一起，可以抑制病毒的一個(gè)酶（RdRp），這個(gè)酶的作用是幫助HIV病毒完成RNA到DNA的逆轉錄復制。沒(méi)有這種酶，HIV不能在體內復制，因此藥物可以防止病毒擴散。

　　這并不意味著(zhù)該藥物Truvada對HIV不起作用。這只是意味著(zhù)Truvada不是100％的有效，這也許是令人失望，但并不令人驚訝。因為沒(méi)有哪一種治療方法或者哪種預防手段會(huì )是萬(wàn)無(wú)一失的。像服用HIV暴露前預防藥物的措施，仍然可以防治艾滋病毒的蔓延。

　　3.LancetInfectDis：震驚！HIV替諾福韋耐藥性非常常見(jiàn)

　　替諾福韋（tenofovir）是一種抗逆轉錄病毒藥物，在大多數現代HIV治療和預防策略中發(fā)揮著(zhù)至關(guān)重要的作用。然而，根據一項得到惠康基金會(huì )（WellcomeTrust）資助的大型研究，HIV對替諾福韋的耐藥性正在變得令人吃驚地和令人憂(yōu)慮地常見(jiàn)。

　　這項研究由來(lái)自美國斯坦福大學(xué)和英國倫敦衛生與熱帶醫學(xué)學(xué)院的研究人員共同完成。研究人員研究了世界各地的1926名HIV患者，這些患者盡管正在服用抗逆轉錄病毒藥物，但是其體內的HIV仍然得不到控制。研究人員發(fā)現在60%撒哈拉以南非洲地區的患者體內存在替諾福韋耐藥性的HIV毒株，相反之下，在歐洲接受治療的患者當中，這一數字為20%。大約三分之二含有替諾福韋耐藥性HIV毒株的患者也對其治療方案中的另外兩種藥物產(chǎn)生耐藥性。相關(guān)研究結果于2016年1月28日在線(xiàn)發(fā)表在LancetInfectiousDiseases期刊上。

　　4.PNAS：HIV治療策略的新攔路虎

　　HIV-1病毒，圖片來(lái)自JRobertoTrujillo/Wikipedia

　　這是一個(gè)好壞參半的劇本：研究人員取得一項關(guān)于HIV的新發(fā)現，將有助于把治療策略重新指向潛伏的HIV病毒庫，這是好消息。壞消息是他們發(fā)現克隆擴增（clonallyexpanded）的HIV感染細胞能夠在一名接受組合抗逆轉錄病毒治療（combinationantiretroviraltherapy,cART）的病人體中許多年內持續存在并產(chǎn)生新的病毒。因此，任何治療HIV感染的方法將不得不攻擊這些細胞以便永久性地清除這種病毒。

　　在當前的一項新的研究中，一個(gè)大型國際研究小組首次確認傳染性的HIV-1病毒庫在CD4+T細胞中持久村存在，而且這些HIV-1感染的T細胞具有克隆擴增能力，即單個(gè)細胞能夠產(chǎn)生細胞群體。這些T細胞克隆株含有活的病毒，一旦cART治療停止時(shí)，這些活的病毒就能夠開(kāi)始增殖。

　　獲得這種結論花了十多年的時(shí)間。這些研究結果來(lái)源自對2000年首次確診的一名HIV陽(yáng)性病人進(jìn)行的研究。研究人員從這名非裔美國男性開(kāi)始進(jìn)行cART治療時(shí)進(jìn)行病毒學(xué)、免疫學(xué)和解破學(xué)分析，13年后，這名病人死亡癌癥。在這篇論文發(fā)表之前，人們尚不知道在病人血細胞中發(fā)現的這些相同的病毒是否具有傳染性。他們寫(xiě)道，“這些研究結果證實(shí)含有能夠復制的HIV-1前病毒[即基因組整合進(jìn)宿主DNA的HIV]的細胞能夠在體內克隆擴增和持久存在，這就為治療HIV感染提出新的挑戰。”

　　5.JCI：重大發(fā)現！HIV不光以T細胞為靶點(diǎn)，還會(huì )靶向作用巨噬細胞

　　在發(fā)表于國際雜志JournalofClinicalInvestigation上的一項研究論文中，來(lái)自北卡羅來(lái)納州大學(xué)醫學(xué)院的研究人員通過(guò)研究發(fā)現，HIV可以感染巨噬細胞并在巨噬細胞內進(jìn)行繁殖，巨噬細胞是機體肝臟、大腦和結締組織中的一種大型白細胞，該研究發(fā)現或可幫助開(kāi)發(fā)治療HIV感染的新型療法。

　　研究者JosephEron博士指出，本文研究明確闡明了巨噬細胞可以作為HIV病毒的復制場(chǎng)所，巨噬細胞是一種髓系細胞，文章中為了確定是否組織中的巨噬細胞可以被HIV感染繁殖，研究者利用一種人源化的髓系小鼠模型進(jìn)行研究，結果發(fā)現，在T細胞不存在的情況下，巨噬細胞可以維持HIV病毒的復制，而HIV感染的巨噬細胞可以分布在機體多個(gè)組織中，比如大腦等。具有復制潛能的病毒可以通過(guò)來(lái)自模型中感染的巨噬細胞來(lái)募集，同時(shí)受感染的巨噬細胞也可以在新的宿主中建立新型的感染，相關(guān)研究結果表明，巨噬細胞或許可以作為HIV感染的真正靶點(diǎn)來(lái)維持并且傳遞這種感染。

　　6.JVirol：腸道微生物群落如何影響HIV進(jìn)展

　　HIV或許是一種腸道疾病，這種概念容易讓我們忽視該病因性傳播和血液傳播的特性，而實(shí)際上HIV感染并且殺滅的是CD4+細胞，而大約三分之二的T細胞都位于腸道中的淋巴組織中，在那里HIV就會(huì )繁殖擴散。近年來(lái)對血液的研究得到了越來(lái)越多科學(xué)家們的關(guān)注，因為血液可以在全身不斷循環(huán)，而腸道似乎難以到達，研究者們僅能夠通過(guò)侵入性的方法來(lái)對其進(jìn)行研究，而更好地理解腸道的環(huán)境或許可以幫助深入理解疾病的發(fā)病機制。

　　近日，來(lái)自華盛頓大學(xué)等機構的研究者表示，HIV的感染會(huì )降低腸道中有益細菌的數量和多樣性，同時(shí)增加其對腸道的負面作用，而這將會(huì )促使腸道發(fā)生生態(tài)失衡。生態(tài)失衡是機體腸道微生物組的一種干擾現象，其會(huì )引發(fā)多種不同微生物群體的干擾現象，從而誘發(fā)不同的機體疾病發(fā)生。

　　7.PLoSPathog：當HIV侵入了你的腦子

　　一項新的研究，部分地解釋了為啥HIV屢除不盡的原因。因為HIV病毒比我們想象的更加“陰險”。耶魯大學(xué)醫學(xué)院和北卡羅來(lái)納大學(xué)的研究人員們發(fā)現，在HIV感染后的四個(gè)月內，HIV病毒就可以突破血腦屏障，進(jìn)入大腦，并在大腦中穩定存在。一些時(shí)間之后，這些HIV病毒逐漸發(fā)生變異，開(kāi)始變得不同于血液循環(huán)系統中的那些HIV病毒顆粒。然而，針對血液中的抗HIV藥物并不能很好地殺死那些在腦部存在的變異后的HIV病毒。因而，在一定時(shí)間之后，這些存活下來(lái)的變異HIV病毒能夠對神經(jīng)系統和精神健康產(chǎn)生很大的負面影響，比如可以造成大腦的萎縮。

　　8.JLeukBiol：幫助HIV進(jìn)入大腦的“特洛伊木馬”

　　盡管大家都知道HIV在感染初期可以進(jìn)入患者的大腦中，引發(fā)炎癥和記憶認知問(wèn)題，但是具體是如何發(fā)生的卻無(wú)人知曉。在一篇發(fā)表于國際雜志JournalofLeukocyteBiology上的研究論文中，來(lái)自阿爾伯特-愛(ài)因斯坦醫學(xué)院的研究人員通過(guò)研究揭示，HIV可以依賴(lài)于一種名為成熟單核細胞的免疫細胞表達的蛋白質(zhì)JAM-A和ALCAM來(lái)進(jìn)入大腦，那么這兩種蛋白質(zhì)或許是抑制HIV進(jìn)入大腦細胞的一種新型藥物靶點(diǎn)，盡管當前相關(guān)的研究較少，但研究者認為這為后期開(kāi)發(fā)新型藥物進(jìn)入血腦屏障來(lái)治療HIV感染提供了新的思路。

　　9.JInfectDis：HIV傳播的新途徑

　　HIV-1感染主要是通過(guò)性接觸和母親傳染給孩子。一系列的疫苗和殺微生物劑的臨床試驗，雖然可以防止艾滋病毒的傳播，但尚未成功。新的研究表明，HIV感染的細胞殖民于HIV感染男性和女性的生殖器分泌物以及母乳中，現在科學(xué)家們試圖設計針對分泌物中HIV感染的細胞來(lái)防范艾滋病傳播。