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Cell:PD-1抗體為何對有些患者無(wú)效?

2016-04-04 來(lái)源:健客網(wǎng)社區  標簽: 掌上醫生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:腫瘤特異性T細胞的釋放是PD-1藥物治療黑色素瘤的主要mechanistic基礎。在基因組層面上,整體突變負荷與PD-1療法的臨床響應相關(guān)。

  PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制療法具有很高的抗黑色素瘤效應,帶來(lái)了前所未有的臨床效益。這一療法也被證明能夠對抗越來(lái)越多的人類(lèi)惡性腫瘤,一大批PD-1/PD-L1藥物與其它療法的聯(lián)合治療臨床試驗相繼開(kāi)啟。然而,在晚期轉移性黑色素瘤中,PD-1藥物臨床應用的有效性受到了很大的阻礙。其中一些響應患者的突變機制和長(cháng)期的臨床效益仍未得到很好的解釋。

  腫瘤特異性T細胞的釋放是PD-1藥物治療黑色素瘤的主要mechanistic基礎。在基因組層面上,整體突變負荷與PD-1療法的臨床響應相關(guān)。研究人員分析了治療前黑色素瘤活組織樣本的mutanomes和轉錄組,以期鑒定出影響患者對PD-1療法敏感性或抵抗性的因素。結果發(fā)現,整體高突變負荷與改善生存相關(guān),響應PD-1療法的患者擁有豐富的BRCA2突變。

  先天抵抗PD-1療法的腫瘤展示了一種轉錄特征(TranscriptionalSignature),其中同時(shí)表達上調的基因參與了間充質(zhì)轉化調節、細胞粘附、細胞外基質(zhì)重塑、血管再生和傷口愈合。值得注意的是,MAPK靶向療法治療黑色素瘤研究也揭示了相似的特征,MAPK抑制劑的抵抗介導了與PD-1療法的交互抗性。這些結果表明,調節先天PD-1抵抗背后的生物機制有望提高PD-1抗體治療黑色素瘤和其它癌癥的治療效益。

  研究人員希望,這項研究成果能夠幫助解釋為什么不同的患者對PD-1療法的響應程度,且獲得了不同程度的長(cháng)期效益。領(lǐng)導該研究的加州大學(xué)洛杉磯分校Jonsson綜合癌癥中心RogerLo博士和他的同事們計劃開(kāi)始驗證這些病人中的重要關(guān)聯(lián)性,設計預測方法,幫助醫生對有可能接受PD-1抗體治療的患者進(jìn)行分類(lèi)。

  近階段,越來(lái)越多的研究致力于改善免疫療法的治療效益。發(fā)表在《科學(xué)》雜志上的一篇論文中,由英國倫敦大學(xué)學(xué)院領(lǐng)導的科學(xué)家小組找到了能夠保證免疫療法實(shí)現精準治療的新依據。他們鑒定出的neoantigens攜帶了癌癥發(fā)展最早期的突變,且在所有腫瘤細胞中都有表達,而不是某個(gè)子集。

  研究發(fā)現,晚期非小細胞肺癌和黑色素瘤患者對PD-1藥物和CTLA-4藥物的敏感性在neoantigens豐富的腫瘤中會(huì )增強。論文的共同通訊作者SergioQuezada說(shuō):“基于這項研究結果,我們可以告知免疫系統如何特異性識別和攻擊腫瘤。”

  除了研究腫瘤響應背后的機制和遺傳因素,科學(xué)家們也在開(kāi)發(fā)新型遞藥系統改善免疫治療。3月21日,發(fā)表在《NanoLetters》上的一項研究中,北卡羅萊納州立大學(xué)和北卡羅來(lái)納大學(xué)教堂山分校的生物醫學(xué)工程科學(xué)家們開(kāi)發(fā)一項免疫療法新技術(shù),使用微針貼片(microneedlepatch)直接向黑色素瘤皮膚癌患者呈遞藥物(PD-1藥物Keytruda)。動(dòng)物試驗表明,與現有免疫療法相比,該技術(shù)靶向黑色素瘤更為有效。

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