來(lái)自加州大學(xué)戴維斯分校、中科院廣州生物醫藥與健康研究院等機構的研究人員發(fā)現，用小分子化合物抑制核受體蛋白ROR-γ，可以降低去勢抵抗性前列腺癌的雄激素受體（AR）水平，阻止腫瘤生長(cháng)。

　　這種新方法并沒(méi)有直接靶向AR，而是抑制了AR蛋白的編碼基因。降低AR水平可幫助患者戰勝難治性前列腺癌，甚至挽救現有的療法。這項研究發(fā)表在3月28日的《自然醫學(xué)》（NatureMedicine）雜志上。

　　中科院廣州生物醫藥與健康研究院的許永（YongXu）研究員，及加州大學(xué)戴維斯分校生物護額學(xué)與分子醫學(xué)系教授HongwuChen是這篇論文的共同通訊作者。

　　HongwuChen教授說(shuō)：“這是一個(gè)打擊前列腺癌的新靶點(diǎn)和一種全新的方法。這一策略靶向了問(wèn)題的根源——AR基因和它的蛋白過(guò)表達。”

　　在絕大多數的前列腺癌中，AR基因過(guò)度活化，驅動(dòng)了腫瘤生長(cháng)和轉移?？勾萍に丿煼梢栽谝欢螘r(shí)間內減慢、甚至停止前列腺癌生長(cháng)。但往往這一基因會(huì )發(fā)生突變抵抗治療。

　　而抑制ROR-γ可以戰勝這種抵抗。由于ROR-γ蛋白是AR基因表達的必要條件，抑制ROR-γ可以強有力地降低腫瘤細胞中的AR蛋白水平。通過(guò)阻止AR蛋白合成，ROR-γ拮抗劑有潛力讓這一抵抗過(guò)程不起作用。

　　論文的共同作者、加州大學(xué)戴維斯分校泌尿學(xué)系主任及教授ChristopherP.Evans說(shuō)：“基本上所有當前的療法都是通過(guò)阻斷AR或它所調控的基因激活來(lái)起作用。而當患者對現有藥物耐藥時(shí)，AR發(fā)生了突變、擴增和剪接。這種ROR-γ抑制機制阻斷了AR和它的剪接形式表達。”

　　為了闡明ROR-γ和AR基因之間的關(guān)系，研究小組針對一些細胞系及小鼠體內的人類(lèi)腫瘤，研究了許多的小分子ROR-γ拮抗劑。在每個(gè)模型中，抑制ROR-γ減少了AR基因表達和AR蛋白水平，阻止了腫瘤生長(cháng)。這些抑制劑顯示出廣泛的效應，抑制了幾種AR變體，包括與抵抗晚期前列腺癌治療恩雜魯胺（enzalutamide）及阿比特龍（abiraterone）相關(guān)的AR-V7。

　　Evans說(shuō)：“阻斷ROR-γ使得去勢抵抗性前列腺癌對直接抑制AR信號通路的藥物，如恩雜魯胺重新敏感。組合療法有可能非常的有效。”

　　除了降低AR水平，抑制ROR-γ還可以減低幾種已知癌基因的表達水平。

　　論文的第一作者、加州大學(xué)戴維斯分校生物化學(xué)和分子醫學(xué)系項目科學(xué)家JunjianWang說(shuō)：“抑制ROR-γ相當顯著(zhù)。它可以降低已知驅動(dòng)了前列腺癌的ERG和MYC的水平。”

　　盡管以往在癌癥研究中ROR-γ遭到忽視，它已被廣泛作為一些自身免疫性疾病的靶點(diǎn)。因此，有許多的ROR-γ拮抗劑在產(chǎn)品線(xiàn)上?？梢越o這些藥物重新分配任務(wù)來(lái)抵抗前列腺癌，及有可能其他的癌癥。

　　HongwuChen指出：“ROR-γ作為類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎、炎癥性腸病、銀屑病和其他自身免疫性疾病的一個(gè)靶點(diǎn)得到了廣泛的研究。其中一些藥物是口服給藥，已在一些早期臨床試驗中證實(shí)了安全性。這將對晚期前列腺癌患者提供極大的幫助。”