癌細胞因它們的基因組陷入混亂而聲名狼藉，這種混亂經(jīng)常產(chǎn)生融合蛋白，其中融合蛋白是由兩種不同的基因融合在一起而產(chǎn)生的。一旦融合在一起，它們就呈現出新的有害功能。

　　如今，在一項新的研究中，來(lái)自美國貝斯以色列女執事醫療中心（BethIsraelDeaconessMedicalCenter,BIDMC）等機構的研究人員通過(guò)研究一類(lèi)引人關(guān)注的被稱(chēng)作環(huán)狀RNA的非編碼性RNA而提供一些早期的答案。他們的發(fā)現揭示出環(huán)狀RNA也與蛋白一樣受到癌癥中基因組重排的影響，從而導致異常融合。再者，這些融合環(huán)狀RNA（fusion-circularRNAs,f-circRNAs）不只是旁觀(guān)者，它們似乎促進(jìn)腫瘤生長(cháng)和發(fā)展，這突變表明它們在這種疾病中發(fā)揮著(zhù)作用。相關(guān)研究結果于2016年3月31日在線(xiàn)發(fā)表在Cell期刊上，論文標題為“OncogenicRoleofFusion-circRNAsDerivedfromCancer-AssociatedChromosomalTranslocations”。

　　論文通信作者、BIDMC癌癥中心主任PierPaoloPandolfi博士說(shuō)，“癌癥本質(zhì)上是一種突變或斷裂基因疾病，因此它促進(jìn)我們研究環(huán)狀RNA是否與蛋白一樣受到這些染色體斷裂的影響。我們的研究為發(fā)現更多的這些異常RNA和它們如何導致癌癥產(chǎn)生從而能夠揭示出新機制和參與腫瘤惡化的藥物靶向作用的途徑奠定基礎。”

　　談及RNA時(shí)，科學(xué)家們的世界觀(guān)正處于顯著(zhù)的改變之中。RNA長(cháng)期被認為只是一種信使，其最為知名的功能可能就是它在將來(lái)自細胞核基因組的指令運輸到細胞內距離較遠的核糖體（在那里，RNA被翻譯為蛋白）中發(fā)揮重要作用。然而，只有2%的基因組從DNA轉錄為RNA，然后翻譯為蛋白。如今，科學(xué)家們認識到基因組中剩下的98%---之前被認為是沒(méi)有功能的---的大多數（如果不是全部的話(huà)）事實(shí)上也被轉錄為RNA。這些大量的非編碼RNA可能在人類(lèi)生物學(xué)和疾病中發(fā)揮的作用如今是一個(gè)獲得廣泛研究的領(lǐng)域。

　　因對環(huán)狀RNA在導致癌癥產(chǎn)生中可能發(fā)揮的作用感到好奇，Pandolfi和他的同事們著(zhù)手觀(guān)察他們是否能夠在已知容納著(zhù)不同融合蛋白的腫瘤中檢測到相關(guān)變化，其中這些不同的融合蛋白是不同的染色體異常地連接在一起而將兩種不同的基因融合成一種新的類(lèi)似半馬人的基因而產(chǎn)生的。這些染色體易位在多種類(lèi)型的白血病中比較常見(jiàn)，因此研究人員研究了兩種類(lèi)型的白血?。杭毙栽缬琢＜毎籽。╝cutepromyelocyticleukemia），經(jīng)常在PML和RARα基因之間發(fā)生易位；急性骨髓性白血?。╝cutemyeloidleukemia），能夠在MLL和AF9基因之間發(fā)生易位。

　　研究人員在這兩種白血病中發(fā)現異常的融合環(huán)狀RNA（f-circRNAs）對應于與PML-RARα融合基因以及MLL-AF9融合基因相關(guān)聯(lián)的不同外顯子。（正常情形下，多個(gè)環(huán)狀RNA能夠從單個(gè)基因產(chǎn)生，因此發(fā)現由同一個(gè)融合基因產(chǎn)生的不同f-circRNAs一點(diǎn)兒也不令人吃驚。）

　　引人注目的是，Pandolfi和他的同事們發(fā)現f-circRNAs也存在于實(shí)體瘤---尤文肉瘤（一種軟組織腫瘤）和肺癌樣品---中。再者，他們利用兩種截然不同的方法：基于PCR的擴增和基于測序的方法，鑒定出這些f-circRNAs，從而突出表明它們是真實(shí)的生物實(shí)體，而不是實(shí)驗性人造產(chǎn)物。

　　論文第一作者JleniaGuarnerio博士說(shuō)，“我們能夠容易地檢測這些f-circRNAs---以及它們正常的未發(fā)生融合的對應物---的能力將會(huì )隨著(zhù)測序技術(shù)和分析方法取得的進(jìn)展而得以加強。確實(shí)，當我們期待在未來(lái)對所有癌癥中的f-circRNAs進(jìn)行全面地分類(lèi)和深入理解它們的作用機制時(shí)，我們將需要更加進(jìn)一步地推進(jìn)這些新方法的發(fā)展。”

　　為了確定f-circRNAs是否在癌癥中發(fā)揮著(zhù)功能性作用，研究人員實(shí)驗性地將它們引入細胞中，導致這些細胞增加它們的增殖，并且傾向于過(guò)度生長(cháng)----腫瘤細胞也具有這些特征。另一方面，當研究人員阻斷f-circRNAs活性時(shí)，這些細胞的正常行為得到恢復。

　　研究人員也利用白血病模式小鼠開(kāi)展實(shí)驗。他們著(zhù)重關(guān)注一種特異性的與MLL-AF9融合基因相關(guān)聯(lián)的f-circRNA，即f-circM9。盡管f-circM9獨自并不足以觸發(fā)白血病產(chǎn)生，但是它似乎與其他的促進(jìn)癌癥信號（如MLL-AF9融合蛋白）一起合作導致這種疾病產(chǎn)生。進(jìn)一步的研究提示著(zhù)在抗癌藥物作用下，f-circM9也可能有助腫瘤細胞持續存在。

　　Pandolfi說(shuō)，“這些結果特別激動(dòng)人心，這是因為它們提示著(zhù)靶向作用于f-circRNAs的藥物可能是一種強大的策略在未來(lái)開(kāi)發(fā)癌癥治療方法。”

　　人們在30多年前首次鑒定出環(huán)狀RNA，而且主要將它們視為細胞中的罕見(jiàn)奇怪現象。但是2012年，美國斯坦福大學(xué)的PatrickBrown團隊已證實(shí)它們存在于在多種類(lèi)型的細胞中，從而促進(jìn)科學(xué)家們研究和理解它們。出人意料地，環(huán)狀RNA---細胞中最為大量存在的非編碼RNA之一---具有異常的化學(xué)穩定性。不同于線(xiàn)性RNA，環(huán)狀RNA不容易遭受RNA降解酶的降解。這種讓它們持續存在的能力不僅是一種受人關(guān)注的治療靶標，而且也是一種能夠促進(jìn)疾病診斷的潛在分子標志物。

　　Pandolfi解釋道，“我們對環(huán)狀RNA的了解還只是出于初始階段。我們知道正常情形下，它們能夠結合蛋白，也能夠結合DNA和微RNA（microRNAs），但是還需要開(kāi)展更多研究以便理解f-circRNAs如何工作。我們只是對這些RNA以及它們在癌癥和其他疾病中的作用作了膚淺的了解。”