在治療阿爾茨海默氏癥的藥物中，超過(guò)99%的臨床試驗都失敗了，導致許多人懷疑制藥公司是不是搞錯了治療方向?，F在，研究人員們使用小鼠來(lái)研究，發(fā)現了一個(gè)新的潛在治療方向：一個(gè)發(fā)育過(guò)程出了差錯，導致免疫細胞去吞噬神經(jīng)細胞之間的連接部分。

　　“這是項完美的研究，它揭示了在疾病的早期階段，體內發(fā)生了什么變化。”弗吉尼亞大學(xué)醫學(xué)院的神經(jīng)科學(xué)家JonathanKipnis說(shuō)。

　　現在，大多治療阿爾茨海默氏癥的藥物是為了去除患者體內β淀粉樣蛋白。在患者體內，它會(huì )在神經(jīng)細胞周?chē)纬烧吵淼陌邏K。研究的領(lǐng)導者、波士頓兒童醫院的BethStevens說(shuō)，相比于正常人，這些患者的腦中有更多的斑塊。但是，斑塊越多并不意味著(zhù)癥狀越嚴重，如有記憶喪失或是注意力不集中。

　　Stevens說(shuō)，在阿爾茨海默氏癥的患者中，至少是在攜帶了人類(lèi)高阿爾茨海默氏癥風(fēng)險的基因的小鼠中，認知功能減退標志著(zhù)神經(jīng)突觸，特別是大腦記憶部位神經(jīng)突觸的減少。在神經(jīng)細胞之間的連接點(diǎn)，即突觸中，神經(jīng)遞質(zhì)會(huì )被釋放，使大腦產(chǎn)生電活動(dòng)。

　　Stevens一直在研究一種免疫機理，這個(gè)免疫過(guò)程會(huì )把功能較弱或是不必要的神經(jīng)突觸給去除掉。在這個(gè)過(guò)程中，一種名為C1q的蛋白質(zhì)會(huì )引起系列的化學(xué)反應，最終導致突觸被破壞。在一個(gè)突觸被“標記”后，被稱(chēng)為小膠質(zhì)細胞的免疫細胞——大腦的垃圾處理器——就會(huì )知道要去“吃掉”它，Stevens說(shuō)。若在人們大腦的發(fā)展過(guò)程中，無(wú)論是在子宮內或以后在童年和青少年時(shí)期，這個(gè)免疫過(guò)程出錯了，就有可能導致精神疾病，如精神分裂癥。

　　Stevens提出了一個(gè)假說(shuō)，同樣的免疫機制在阿爾茨海默病早期也會(huì )出錯，導正常好的突觸的破壞，最終導致認知障礙。她和她的團隊使用兩組患有阿爾茨海默氏癥的小鼠——每一個(gè)的體內都有過(guò)量β淀粉樣蛋白，隨著(zhù)它們年齡的增長(cháng)，漸漸出現了記憶和學(xué)習能力障礙。研究人員發(fā)現，在它們的腦組織中，C1q的含量都有升高。當研究人員使用抗體阻斷C1q導致的免疫反應后，神經(jīng)突觸就沒(méi)有再減少了。他們把研究結果發(fā)表在《科學(xué)》上。

　　對Stevens來(lái)說(shuō)，這項結果表明，在大腦發(fā)育的時(shí)候，正常的去除突觸的免疫反應在人們成年后卻有反作用，導致阿爾茲海默氏癥。“這些小膠質(zhì)細胞并沒(méi)有完美地完成去除神經(jīng)突觸的任務(wù)，它們在不需要的時(shí)候也在破壞神經(jīng)細胞。”她說(shuō)。

　　研究人員現在正在跟蹤研究這些小鼠，看看藥物阻斷C1q的反應后，它們的認知能力下降速度是否減慢。要確定是否過(guò)高的β淀粉樣蛋白能使C1q系統失控，Stevens和同事也對正常的小鼠注射了藥物，這種藥物能夠在小鼠的神經(jīng)周?chē)a(chǎn)生斑塊，而由于基因不同，不會(huì )引起C1q免疫反應。雖然注射了這種藥物的正常小鼠失去了許多突觸，但是它們基本上沒(méi)有受影響。此外，小膠質(zhì)細胞只會(huì )攻擊有β淀粉樣蛋白的神經(jīng)突觸，表明了β淀粉樣蛋白要和C1q一起作用才能破壞突觸，它們其中一個(gè)并不會(huì )破壞神經(jīng)突觸。也有一些其它的誘因，如稱(chēng)為細胞因子的炎性分子，它會(huì )觸發(fā)這個(gè)免疫反應。

　　研究結果與早期的理論相反，早期理論認為，較多的小膠質(zhì)細胞和激活的C1q僅僅是β淀粉樣斑塊引起的炎癥反應的一部分。相反，在斑塊形成之前，小膠質(zhì)細胞似乎就開(kāi)始攻擊突觸了，Stevens說(shuō)。她和幾個(gè)合著(zhù)者是Annexon生物科技公司的股東，這家公司不久就會(huì )開(kāi)始在人身上測試ANX-005藥物，它會(huì )在人體中阻斷C1q免疫反應。

　　人們仍然在討論，小膠質(zhì)細胞在阿爾茨海默氏癥中是否真的起了這么大的作用，蒙特利爾神經(jīng)學(xué)研究所、加拿大醫院的神經(jīng)學(xué)家EdwardRuthazer說(shuō)，但是這個(gè)免疫反應確實(shí)十分重要，在腦脊液中有過(guò)多的C1q會(huì )導致人們患上阿爾茲海默氏癥。不過(guò)，他說(shuō)，“這項研究提供的證據不容置疑。”