目前，80%的男性不育病因是無(wú)法確定的，部分原因是人們對精子產(chǎn)生過(guò)程及與卵子交互作用的分子機制了解甚少，一半的不育不孕夫婦可能要歸咎于精子。

　　然而，由于美國政府禁止使用聯(lián)邦基金來(lái)進(jìn)行精子和卵子的共同研究，因此很少有人進(jìn)行精子卵子相互作用引發(fā)不育的研究。直到五年前，科學(xué)家還是難以利用普通實(shí)驗室技術(shù)來(lái)進(jìn)行精子內部工作的研究。

　　Science揭曉受精的分子機制

　　加州大學(xué)的生物學(xué)家發(fā)現了控制精子最后沖刺并與卵子受精的關(guān)鍵分子，揭示了男性不育的潛在原因，并為開(kāi)創(chuàng )男女皆宜的避孕措施鋪墊了道路。

　　這種關(guān)鍵分子是響應雌性激素黃體酮的蛋白質(zhì)受體，黃體酮由卵細胞或卵母細胞釋放，是精子游動(dòng)的最終目標。精子尾部表面包含了成千上萬(wàn)的這種蛋白受體，當精子靠近卵子時(shí)，激素激活受體并觸發(fā)級聯(lián)反應，推動(dòng)精子進(jìn)入并有望穿透保護卵子的細胞。

　　本文第一作者，加州大學(xué)伯克利分校及加州大學(xué)舊金山分校的博士后研究員MelissaMiller表示，“如果受體蛋白不能識別黃體酮，那么女性將不能懷孕，這讓我們認識了人類(lèi)精子活動(dòng)的另外一種途徑。”

　　本文第二作者，加州大學(xué)伯克利分校分子和細胞生物學(xué)助理教授PolinaLishko指出，多種組織包括大腦、肺及平滑肌都含有黃體酮或孕激素受體，它們可能以類(lèi)似的方式引發(fā)組織變化。她表示，研究人員下一步將在表達該蛋白的其他組織中觀(guān)察黃體酮是否發(fā)生類(lèi)似的作用，從而影響疼痛敏感神經(jīng)元的疼痛調節閾值、肺組織表面活性劑的產(chǎn)生以及哮喘中過(guò)度的平滑肌收縮，這可能是所有細胞都存在的普遍途徑。

　　Science上的這項新發(fā)現得益于Lishko及其同事YuriyKirichok五年前在加州大學(xué)伯克利分析及加州大學(xué)舊金山分校開(kāi)發(fā)的技術(shù)，該技術(shù)可使研究人員在精子尾部放置電極并記錄精子對激素的反應，這是探索控制精子行為的分子級聯(lián)反應的關(guān)鍵。

　　通過(guò)該技術(shù)，研究人員發(fā)現精子尾部的多數受體——CatSper鈣離子通道被卵子的黃體酮激活。黃體酮打開(kāi)了鈣離子通道的大門(mén)，讓帶電鈣原子涌入細胞，引發(fā)后續的生化級聯(lián)反應，最后促發(fā)精細胞與卵細胞相互作用并受精。

　　然而，Miller和Lishko懷疑，黃體酮并不直接作用于鈣通道，而是作用于鈣通道上的一些受體，反過(guò)來(lái)激活了鈣通道。

　　而事實(shí)證明如此。他們的研究表明黃體酮先與一種神秘的酶——ABHD2結合，這種酶在精子中含量很高。一旦黃體酮與精子表面的這種酶結合，鈣離子通道抑制劑——脂質(zhì)（2AG）就會(huì )被消除并打開(kāi)鈣離子通道，最終激活精子。

　　鈣離子通道CatSper抑制劑的存在可能有一個(gè)很好的理由：為了防止精子過(guò)早地與卵子作用并消耗細胞內有限的能源，Miller說(shuō)。“人們傾向于認為受精就像一場(chǎng)馬拉松，最快最強大的精子是最終的贏(yíng)家。然而我們相信受精更像一場(chǎng)環(huán)法自行車(chē)賽，前面的賽手為真正的贏(yíng)家擋風(fēng)開(kāi)道。受精是一項團體運動(dòng)，第一個(gè)精子為比賽掃清了道路，耗盡能量突破細胞的屏障，因此緩慢而穩定的精子才可以順利進(jìn)入卵母細胞。”

　　該研究還揭示了類(lèi)固醇（如黃體酮）由久以來(lái)的謎團：為何以?xún)煞N截然不同的方式起作用？作為性激素，黃體酮通常會(huì )觸發(fā)細胞中的一連串事件，改變細胞核中的基因表達；然而有時(shí)黃體酮也會(huì )引發(fā)細胞的瞬間變化——稱(chēng)為非基因組類(lèi)固醇信號。

　　目標：發(fā)展男女皆宜的避孕藥

　　使這種受體失去活性的藥物有望成為一種良好的“中性”避孕用具——男女皆適宜。Miller說(shuō)，“一個(gè)很酷的想法是，我們的目標是發(fā)展男女皆宜的避孕措施，如果能阻止黃體酮的誘導過(guò)程，精子將無(wú)法到達或穿透卵母細胞。”

　　“雖然有其他方式來(lái)阻止精子的啟動(dòng)過(guò)程，比如精子超活化等，但開(kāi)發(fā)“中性”避孕是更好的選”，Miller補充到。

　　Miller研究了老鼠、小鼠、牛、野豬以及人類(lèi)精子以了解不同物種的受精過(guò)程，她說(shuō)，“精子是研究非基因組類(lèi)固醇信號的完美系統，因為精子中的基因是沉默的，也不存在正常的類(lèi)固醇信號。發(fā)現精子中類(lèi)固醇信號的基本知識后，可對其他類(lèi)型細胞中的相似過(guò)程進(jìn)行研究。”