嵌合抗原受體T（CAR-T）細胞療法是制藥工業(yè)當下最大的開(kāi)發(fā)熱點(diǎn)之一。CAR-T的發(fā)展史曾經(jīng)遭遇過(guò)幾次過(guò)山車(chē)般的歷程，而這些驚險多半與安全性有關(guān)。CAR-T的制備過(guò)程就存在極大風(fēng)險。早期的CAR-T臨床試驗因產(chǎn)品制備過(guò)程中質(zhì)量問(wèn)題導致臨床上超敏反應（Anaphylacticreaction），幾次被FDA喊停。超敏反應如果應對不及時(shí)，則可能致死。隨著(zhù)技術(shù)的進(jìn)步，超敏反應已經(jīng)不是第一個(gè)安全考量，而cytokinesstorm（細胞因子風(fēng)暴）或cytokinesreleasesyndrome（細胞因子釋放綜合癥）上升為頭號安全風(fēng)險。細胞因子釋放綜合癥是基于T細胞的激活，是T細胞激活活性的一個(gè)反應，所以副作用是與CAR-T的治療機制正相關(guān)的臨床反應。

　　目前以CD-19為靶點(diǎn)的CAR-T細胞療法在治療ALL、CLL、和NHL領(lǐng)域捷報頻傳，多虧了有抗IL-6抗體。首例CAR-T的使用中病孩高燒不退，一查血相，IL-6達到百倍于正常值，幸好主治醫生想到抗IL-6抗體Tocilizumab（Actemra）?？贵w使用之后，高燒得以控制。若這例病人因高燒致死，恐怕CAR-T走不到今天的光景。

　　眾所周知，細胞因子釋放綜合癥是目前為止CAR-T治療過(guò)程中最嚴重的副作用。在CAR-T的給藥過(guò)程中，病人幾乎都會(huì )發(fā)生，但程度不同，因而應對處理的方式也不同。根據CTCAE的標準，4-5級為極嚴重型，是致死性的。那么是否有一個(gè)快速檢測方法可以預判癥狀的嚴重程度以便達到有效預防？賓西法尼亞大學(xué)兒童醫院的DavidTTeachey醫生找到兩個(gè)具有預判性的生物標記物（Biomaker）。Teachey對51位CAR-T治療患者細胞因子釋放綜合癥的癥狀分級與血清中細胞因子水平進(jìn)行分析。51位CAR-T治療患者中48位發(fā)生了細胞因子釋放綜合癥，大多為中低度反應，然而14例病人發(fā)生了嚴重的細胞因子釋放綜合癥，共有21人接受了抗IL-6抗體治療用于控制高燒?；貧w性分析發(fā)現有兩個(gè)細胞因子在接受CAR-T治療的頭三天達到高峰值：一個(gè)是干擾素嗄瑪（INFδ），一個(gè)是叫做Sgp-130的蛋白，這種蛋白是IL-6的拮抗劑，從側面反映IL-6的升高。DavidTTeachey醫生通過(guò)回歸性分析，發(fā)現三種細胞因子的標志性圖譜（signature）與細胞因子釋放綜合癥預測相關(guān)，相關(guān)程度超過(guò)96%。Teachey醫生說(shuō)也許沒(méi)有最好的預測方法，但48小時(shí)內測幾個(gè)關(guān)鍵性細胞因子，對嚴重程度的預判和應對是很有幫助的。筆者以外同時(shí)測INFδ、IL-6、和sgp-130應該簡(jiǎn)單易行，不失為一個(gè)危險預測預訪(fǎng)的辦法。

　　著(zhù)名的CAT-T細胞療法公司JunoTherapeutics的科研人員也在開(kāi)發(fā)類(lèi)似檢測手段用于預測和預防細胞因子釋放綜合癥。在FDA繼續提高安全性門(mén)檻的今天，安全風(fēng)險的控制能力直接影響到報批，誰(shuí)也不敢掉以輕心。