哈佛干細胞研究所（HSCI）研究人員識別出一種錯誤的信號通路，當錯誤被糾正時(shí)，小鼠中Rett綜合征（Rettsyndrome）的癥狀得到改善。這些發(fā)現可能導向對化合物或藥物的開(kāi)發(fā)，從而使遭受該病影響的孩子們受益。指導這項工作的神經(jīng)生物學(xué)家JeffreyMacklis說(shuō)道。

　　這項研究最近發(fā)表于《NatureCommunications》期刊，共同第一作者NoriyukiKishi和JessicaMacDonald都是Macklis實(shí)驗室的博士后研究員。

　　Rett綜合征是一種相對常見(jiàn)的神經(jīng)發(fā)育障礙，是唐氏綜合癥之外第二常見(jiàn)的導致女孩智力殘障的疾病。該病與X染色體上的功能失調基因相關(guān)。男孩罹患Rett綜合征比較罕見(jiàn)，因為男性胎兒只有一條X染色體，如果攜帶基因突變，通常會(huì )在產(chǎn)前死亡。罹患Rett綜合征的女孩，在出生后6到18個(gè)月似乎發(fā)育相對正常，但隨后開(kāi)始退步，趨于失去語(yǔ)言和有目的地使用雙手的能力，對玩耍和社交環(huán)境失去興趣，無(wú)法握緊雙手。

　　奧地利醫生AndreasRett于1966年第一次描述該病，但直到1999年，HudaZoghbi和她貝勒醫學(xué)院的實(shí)驗室才確實(shí)MECP2基因中的突變作為Rett綜合征的根本原因。但是，MECP2會(huì )開(kāi)啟和關(guān)閉身體內的大量基因，因此，為什么患兒非常特異性出現大腦發(fā)育的認知障礙，就成為長(cháng)期存在的難題。

　　"我的觀(guān)點(diǎn)是，（由于）Rett綜合征中MECP2的突變會(huì )擾亂如此多的基因及其蛋白質(zhì)產(chǎn)物，我們恐怕無(wú)法通過(guò)修復單個(gè)基因來(lái)幫助患兒"Macklis說(shuō)，"但如果我們發(fā)現一個(gè)藥物能夠充分影響病理學(xué)的中斷、調節不當的信號通路，也許就能夠使用現有可用的療法來(lái)顯著(zhù)提高患兒們的功能--這可能會(huì )給她們和她們家人的生活帶來(lái)真正的改善。"

　　Macklis團隊沒(méi)有集中于MECP2基因，而是關(guān)注他們已知"存在異常并涉及Rett綜合征和自閉癥系疾病"的神經(jīng)元。2004年，Macklis實(shí)驗室首次描述了這種類(lèi)型神經(jīng)元中的異常發(fā)育。這些神經(jīng)元被稱(chēng)為腦半球胼胝體投射神經(jīng)元（CPN），負責大腦兩個(gè)半球之間的信號交流。在攜帶Rett基因突變的小鼠或Rett綜合征患者中，這些神經(jīng)元的樹(shù)突較短，發(fā)育不全。

　　基于2004年的研究發(fā)現，研究人員能夠在攜帶或不攜帶Rett突變的小鼠中熒光標記CPN，將它們從其他類(lèi)型的神經(jīng)元中純化出來(lái)，查看成千上萬(wàn)基因活動(dòng)的水平和這些基因編碼制造的蛋白質(zhì)數量。

　　他們發(fā)現了一種編碼IRAK1的基因。Macklis團隊識別出IRAK1受MECP2的調節，同時(shí)是著(zhù)名的NF-kB信號通路的一部分，該蛋白質(zhì)水平比正常狀態(tài)高3倍。他們在攜帶Rett突變的小鼠和所培養的小鼠神經(jīng)元中修改了IRAK1水平。當他們將其基因Irak1的活性降低大約一半，IRAK1蛋白質(zhì)數量也隨之下降，這種情況下神經(jīng)元及其樹(shù)突的發(fā)育狀況明顯更好，在幾項測試中與正常發(fā)育的神經(jīng)元無(wú)異。此外，IRAK1水平降低的小鼠，癥狀明顯較少，功能更好，壽命長(cháng)得多。不只是這些神經(jīng)元得到改善，小鼠的健康狀況也大幅提高。

　　Macklis說(shuō)，研究人員目前已經(jīng)開(kāi)始研究可能部分糾正這一通路的可用潛在化合物和藥物，以及可能最終緩解Rett綜合征影響的劑量和用法