一項刊登在《BiologyLetters》上的研究顯示，健康機體微生物群落因不同地理區域發(fā)生改變：居住在北緯較冷地區人群腸道內厚壁菌較多，且腸道厚壁菌的比例隨個(gè)體所處緯度增加而增大，或許可以解釋為什么生活在北方的人比較魁梧。目前，人們對于這類(lèi)微生態(tài)與健康和疾病的關(guān)系越來(lái)越關(guān)注，利用微生態(tài)診治胃腸道疾病成為一大熱點(diǎn)。

　　炎癥性腸?。↖BD）包括克羅恩?。–D）和潰瘍性結腸炎（UC），以持續性腸道非特異性炎癥為特征，通常反復發(fā)作、遷延不愈。其確切發(fā)病機制尚不清楚，涉及免疫、環(huán)境及遺傳等因素，共同誘導炎癥、影響后續的黏膜損害和修復，目前臨床仍無(wú)特效治療手段。越來(lái)越多證據表明，腸道微生物群落參與IBD的發(fā)病機制。腸道微生物群落對IBD發(fā)病不可或缺；IBD患者腸道菌群多樣性與健康人存在差異；IBD患者腸道微生物相關(guān)代謝產(chǎn)物產(chǎn)量異常；部分益生菌制劑可調節IBD患者腸道菌群、緩解IBD相關(guān)癥狀；部分抗生素和抗結核藥治療IBD可能有效。本文將關(guān)注腸道微生物群落與炎癥性腸病關(guān)系研究進(jìn)展。

　　腸道微生物群落影響IBD發(fā)病與進(jìn)程

　　細菌早期研究關(guān)注某些致病性細菌，如回腸黏膜上皮的黏膜侵襲性大腸桿菌、副結核分支桿菌，發(fā)現沙門(mén)菌屬、空腸彎曲菌屬和幽門(mén)螺桿菌等相關(guān)致病菌感染可能增加IBD發(fā)生或復發(fā)風(fēng)險?，F階段，越來(lái)越多學(xué)者開(kāi)始關(guān)注腸道細菌群落整體構成的變化，涉及糞便、黏膜、潰瘍部位/非潰瘍部位、緩解期/急性期等不同部位和狀態(tài)下腸道細菌群落差異，并發(fā)現了一些特征性改變。如IBD患者較健康個(gè)體腸道擬桿菌門(mén)和硬壁菌門(mén)含量低，腸桿菌科豐度高；CD患者回腸普拉梭菌含量降低等。

　　腸道細菌群落相關(guān)代謝產(chǎn)物在IBD中發(fā)揮重要作用，如丁酸不僅是腸道上皮細胞的主要能量來(lái)源，也可阻止促炎癥細胞因子表達的信號傳遞。IBD患者腸道內柔嫩梭菌、球形梭菌等產(chǎn)丁酸菌含量減少，同時(shí)對丁酸的利用率降低。產(chǎn)丁酸菌能改善大鼠模型腸道炎癥和壞死，產(chǎn)丁酸菌培養上清液可改善大鼠腸道炎癥。

　　有研究認為，腹瀉型腸易激綜合征和UC患者腸道細菌群落改變具有相似性，表現為腸道普通擬桿菌、卵圓擬桿菌、單形擬桿菌等擬桿菌屬和紫單胞菌屬細菌群落多樣性及豐度降低。另外，IBD致腸道慢性炎癥可使結直腸腫瘤風(fēng)險增加5倍，IBD結腸病變可使微生物致瘤效應增加。IBD和結直腸腫瘤腸道細菌群落及代謝產(chǎn)物變化也具有相似性，表現為腸道硫酸還原菌含量增加，而產(chǎn)短鏈脂肪酸細菌類(lèi)含量下降。但IBD、腸易激綜合征及結直腸腫瘤的腸道細菌群落及其代謝產(chǎn)物改變的相關(guān)性仍待進(jìn)一步證實(shí)。究竟何種細菌或細菌群落構成致IBD發(fā)病仍不清楚，腸道細菌群落構成改變與IBD的因果關(guān)系也無(wú)定論。

　　真菌證據表明，真菌及其群落與IBD，特別是CD關(guān)系密切。IBD活動(dòng)期患者糞便和腸道黏膜炎癥部位的白色念珠菌定植水平升高，抗真菌藥物治療后臨床癥狀及腸道炎癥均緩解?？贯劸平湍缚贵w是CD血清學(xué)標志物之一，50%～60%CD患者、20%～25%健康親屬中抗釀酒酵母抗體陽(yáng)性。研究證實(shí)，白色念珠菌屬可誘導機體產(chǎn)生抗釀酒酵母抗體，CD患者健康親屬抗釀酒酵母抗體水平與腸道內白色念珠菌含量變化一致，但并未發(fā)現CD患者抗釀酒酵母抗體水平與腸道內白色念珠菌含量相關(guān)，CD患者腸道白色念珠菌是否增加仍有爭議。

　　此外，反映CD遺傳易感性的NOD2基因變異與抗釀酒酵母抗體增多有關(guān)。IBD患者炎癥黏膜及血中細胞因子IL-17含量較高，而白色念珠菌腸道內定植可增加腸道黏膜中IL-17含量。但有研究通過(guò)人源性抗IL-17A多克隆抗體治療CD，效果不明顯，考慮可能因真菌影響所致。

　　IBD患者結腸黏膜均可檢測到真菌序列，但其在腸道微生物群落的比重非常低。IBD患者腸道內真菌群落構成變化明顯，多樣性顯著(zhù)增高，但是其改變是繼發(fā)于腸道細菌群落的失衡還是IBD的獨立病原學(xué)因素，有待進(jìn)一步研究。

　　宿主對微生物免疫失衡或致IBD

　　宿主腸道黏膜先天性和獲得性免疫功能受損對IBD發(fā)病機制產(chǎn)生重要影響。腸道黏膜上皮細胞與腸道菌群持續接觸，通過(guò)胞內NOD樣受體、胞外Toll樣受體以及凝集素受體等病原識別受體識別腸道細菌和（或）真菌。此外，微生物拮抗物質(zhì)如防御素類(lèi)、膠凝素類(lèi)以及補體系統也可提供持續的細菌/真菌識別和防御。

　　IBD存在種族差異、家庭聚集及以單卵雙生高共患病率，表明遺傳因素在IBD的發(fā)病中起著(zhù)重要作用。國外研究認為，NOD2基因可通過(guò)調節T細胞功能和腸道上皮通透性而影響宿主對腸道微生物的免疫應答。

　　目前認為，大部分可能與IBD相關(guān)的易感基因參與宿主腸道對微生物的免疫應答調節，及維持宿主腸道黏膜上皮細胞、微生物及免疫系統穩態(tài)。腸道微生物群落及代謝產(chǎn)物、宿主基因易感性以及宿主腸道黏膜天然性或獲得免疫應答失衡三方面共同參與了IBD的發(fā)病機制。

　　微生態(tài)制劑已有初步療效

　　微生態(tài)制劑具有直接補充或促進(jìn)宿主有益微生物生長(cháng)、維持或調整微生態(tài)平衡，達到防治疾病、增進(jìn)宿主健康的作用。微生態(tài)制劑較安全，不良反應罕見(jiàn)，主要包括益生菌、益生元和合生元三大類(lèi)。其中益生菌制劑臨床應用最廣泛，近年來(lái)研發(fā)，種類(lèi)日益增多，國內已有二十余種益生菌制劑應用于臨床。

　　益生菌制劑主要作用機制有：（1）益生菌制劑中的活菌緊密粘附于腸道黏膜上皮細胞，形成空間占位，阻止致病菌損傷；（2）磷酸化緊密連接蛋白，調節腸道通透性，改善腸道黏膜屏障功能；（3）誘導腸黏膜上皮細胞分泌黏蛋白，抑制致病菌對腸黏膜上皮細胞的粘附和移位；（4）分泌細菌素類(lèi)和短鏈脂肪酸等抑制致病菌生長(cháng)繁殖；（5）刺激巨噬細胞和淋巴細胞等分泌抗炎癥細胞因子類(lèi)物質(zhì)。

　　目前關(guān)于微生態(tài)制劑治療和（或）預防IBD的研究較多。如UC緩解期給予患者輔助應用微生態(tài)制劑可改善結腸炎相關(guān)癥狀并預防術(shù)后復發(fā)，但CD誘導緩解和維持治療中微生態(tài)制劑的作用仍不明確。微生態(tài)制劑對IBD治療和（或）預防的作用有待高質(zhì)量、多中心隨機對照研究進(jìn)一步驗證。

　　結語(yǔ)

　　IBD免疫調節功能受損源于宿主對特異性微生物種屬的識別，還是分子擬態(tài)介導的自身免疫應答反應？IBD免疫應答是異常源于特異性的微生物免疫源性種屬，還是易導致結腸炎癥的微生物群落構成異常？是否致結腸炎細菌和真菌群落能夠引起健康宿主出現結腸炎？某些微生物種屬及其細胞組分是否能促進(jìn)耐受性宿主應答？微生態(tài)療法是否可以作為IBD預防策略或改善結腸炎？隨著(zhù)宏基因組學(xué)研究的興起，以及高通量測序和生物信息分析技術(shù)的不斷發(fā)展及應用，IBD患者腸道微生物群落的構成及功能有望揭示，這些疑問(wèn)或將逐一解開(kāi)。