一直以來(lái)染色體微陣列分析被認為是產(chǎn)前及產(chǎn)后拷貝數變異檢測的黃金標準。然而，2016年1月28日發(fā)表于《GeneticsinMedicine》雜志上的論文探討了低覆蓋度全基因組測序在臨床細胞遺傳學(xué)中的應用，該研究揭示了低覆蓋度全基因組測序或將替代染色體芯片來(lái)尋找臨床相關(guān)的拷貝數變異。

　　該研究由香港中文大學(xué)及南京醫科大學(xué)附屬南京婦幼保健院等機構合作完成，旨在探討下一代測序能否替代染色體芯片來(lái)尋找臨床相關(guān)的拷貝數變異。研究人員利用低覆蓋度全基因組測序對570名患者進(jìn)行全基因組拷貝數變異（>50kb）分析，并對這些樣本進(jìn)行染色體分析，根據美國大學(xué)醫學(xué)遺傳學(xué)和基因組學(xué)的指導方針對CNVs（拷貝數變異）進(jìn)行分類(lèi)。

　　這些樣本共分為四組：198個(gè)懷孕早期流產(chǎn)的胎兒樣本、37個(gè)死胎組織樣本、149個(gè)其他產(chǎn)前樣本及186個(gè)產(chǎn)后血液樣本。利用下一代測序技術(shù)，研究人員成功獲取96.3%（549）的樣本信息圖譜，除了診斷出109個(gè)樣本為非整倍體之外，研究人員還檢測到82個(gè)樣本中的103個(gè)CNVs，包括74個(gè)拷貝數丟失，29個(gè)拷貝數增加?？偟膩?lái)說(shuō)，這四組樣本的診斷率分別為53.2%、14.7%、28.5%及30.1%。鑲嵌性水平低達25%。

　　此外，研究人員在549個(gè)成功測序的樣本中隨機挑選了25個(gè)樣本進(jìn)行染色體芯片分析，結果發(fā)現測序結果與芯片結果一致，令人意外的是，測序技術(shù)還捕獲了芯片方法未檢測到的32個(gè)不明變體。

　　最后研究人員作出以下結論：染色體疾病或染色體微缺失綜合征通常利用高分辨率的全基因組方法來(lái)診斷，然而我們的研究揭示了對于傳統核型分析或染色體芯片分析無(wú)法診斷的產(chǎn)前或產(chǎn)后樣本，NGS診斷具有很大的潛質(zhì)。

　　實(shí)例：采用低覆蓋率全基因組測序技術(shù)精確診斷臨床病例

　　中南大學(xué)基礎醫學(xué)院及中南大學(xué)湘雅醫學(xué)院的研究人員采用低覆蓋全基因組測序對一例先天性心臟病（缺、室缺、右位主動(dòng)脈弓等）胸腺缺如、低鈣血癥和難治性貧血新生兒進(jìn)行精確的遺傳學(xué)分析。臨床上將該患者疑診為DiGeorge綜合癥，在此基礎上，研究人員利用常規染色體核型分析、熒光原位雜交檢測以及低覆蓋度全基因組測序技術(shù)對該患者進(jìn)行精確的遺傳學(xué)診斷，并對其父母進(jìn)行驗證。

　　結果患兒核型為46,XX,del（22）（q11）？，熒光原位雜交檢測結果為：46,XX,del（22）（q11）。ishdel（22）（TUPLE1-,ARSA+）；低覆蓋度全基因組測序分析顯示22q11.21區段缺失一個(gè)拷貝，大小為2.97Mbp，包含主要致病基因TBX1;Xp11.23區段缺失一個(gè)拷貝，大小為112Kbp。此兩處缺失其父母雙方均不存在，為新發(fā)突變。因此研究人員得出結論：采用低深度全基因組測序技術(shù)對患兒進(jìn)行精確診斷，明確患兒病因，其DiGeorge表型與22q11.21微缺失基因型基本相符，Xp11.23微缺失為首次報道，為臨床診斷、治療及再生育時(shí)產(chǎn)前篩查提供確切依據。