隨著(zhù)新技術(shù)的不斷推出，腺病毒載體（Adenovectors）又熱了起來(lái)。在基因醫學(xué)（gene-based medicine）引發(fā)最初的興奮20年后，研究人員和媒體又一次對該領(lǐng)域出現的一系列醫學(xué)突破表現出了狂熱之情。推動(dòng)這一“復興”的力量是大量技術(shù)的進(jìn)步，比如CRISPR/Cas9和其它基因編輯技術(shù)的發(fā)展（TALEN、Zinc Finger和 ARCUS）。

　　這些基因編輯技術(shù)為研究人員修改基因組提供了空前的準確性，同時(shí)也誕生了新一代的腺病毒載體，這些病毒經(jīng)分子水平的改造后用于攜帶特定的基因或抗原進(jìn)入細胞內。新一代的腺病毒載體似乎解決了一些多年來(lái)影響其應用于基因醫學(xué)領(lǐng)域的不足之處。

　　最初的希望與失望

　　事實(shí)上，20世紀80年代早期，腺病毒載體就已被用作基因運載的工具，支持著(zhù)許多研究人員的工作。最早期的載體是基于C亞型的人類(lèi)腺病毒血清型5（Ad5）和人類(lèi)腺病毒血清型2（Ad2）。Ad5和Ad2是通過(guò)刪除它們基因組中的E1 和/或E3區，使它們在復制上產(chǎn)生缺陷，只能在特定的細胞系中復制。此外，這些載體還具有感染分裂細胞和非分裂細胞的能力，有效地將它們的基因負載傳遞到細胞核中。

　　不幸的是，第一代的病毒載體很快暴露了一系列的缺陷。起初，研究人員認為這些載體關(guān)鍵的細胞表面受體存在于大量的細胞上是一項優(yōu)勢，然而，這卻阻礙了靶向特定的細胞類(lèi)型。此外，該類(lèi)型的載體還會(huì )激活免疫反應，引發(fā)炎癥毒性?？朔淮《据d體的免疫原性是一個(gè)重大的挑戰。

　　除了這些障礙，還有一些負面的案例讓該領(lǐng)域遭遇了打擊。1999年內，18歲的患有肝臟酶缺乏癥的Jesse Gelsinger在接受基因治療4天后去世了。腺病毒載體的使用觸發(fā)了大規模的炎癥反應，導致了多器官衰竭。2007年，Merck停止了Ad5/HIV Step Study項目，因為他們發(fā)現，Ad5陽(yáng)性的患者反而更易受到病毒的入侵。

　　卷土重來(lái)后，會(huì )怎樣？

　　如今，腺病毒載體設計的進(jìn)步大大改善了他們的治療潛力，已被用于多個(gè)領(lǐng)域。這里，我們來(lái)談一個(gè)特定的潛在應用：治療聽(tīng)覺(jué)損失。修復聽(tīng)力需要在內耳中形成新的有功能的毛細胞。細胞再生的一個(gè)潛在途徑是誘導耳蝸中非感覺(jué)細胞（non-sensory cells）的表型轉分化。研究人員已經(jīng)確定，Atoh1基因能夠誘導毛細胞的再生，顯著(zhù)提高聽(tīng)閾。這些基礎讓人聯(lián)想到了基于腺病毒載體的療法。

　　進(jìn)一步的小鼠模型研究表明，通過(guò)表達Atoh1的新一代腺病毒載體治療后能夠促使毛細胞的再生，且被治療的小鼠恢復了平衡功能。這一研究工作表明了特別重要的一個(gè)事實(shí)，目前還沒(méi)有靶向內耳的專(zhuān)用藥物，因此，一系列腺病毒載體的發(fā)展可能成為新型基因療法的基礎。

　　與一代相比，新一代的腺病毒載體通過(guò)刪除額外的基因區域展現出了極好的安全性，在分裂細胞和非分裂細胞都能夠高效轉導。同時(shí)，這些新載體還具有重要細胞內基因的干擾概率低、在高滴度下可生長(cháng)的特點(diǎn)。技術(shù)的發(fā)展使腺病毒載體的特異性也發(fā)生了變化，可用于更多細胞特異性基因呈遞（cell-specific gene delivery）。然而，值得注意的是，刪除額外的病毒基因組要求了更大的包裝能力。

　　新一代腺病毒載體不僅可用于治療性基因呈遞，還可以用于其它領(lǐng)域，包括疫苗、再生醫學(xué)、細胞療法、溶瘤（oncolytics）、基因編輯、免疫治療和核酸療法?；蜥t學(xué)革命似乎最終會(huì )實(shí)現，而腺病毒載體在新療法和疫苗中的有效應用將成為這其中重要的組成部分。