靶向“驅動(dòng)腫瘤生長(cháng)的突變基因”的藥物已經(jīng)徹底顛覆了幾種嚴重癌癥的治療，但幾乎每種情況都會(huì )出現腫瘤對藥物的治療作用產(chǎn)生抵抗，并恢復增長(cháng)；往往新突變的出現，刺激了更強大、可以克服耐藥突變的腫瘤治療藥物的研發(fā)。12月24日發(fā)行的《新英格蘭醫學(xué)雜志》中，麻省總醫院（MGH）的醫生報告，他們正在研究探討肺癌病人服用多種不同的靶向治療藥物后，癌癥耐藥性的演變。當耐藥性發(fā)展到第三代靶向治療藥物時(shí)，新突變實(shí)際上恢復了癌癥對第一代靶向治療藥物的應答。

　　“對于對第一代抑制劑出現治療抵抗的患者，如克唑替尼，使用更有效和更有選擇性的新一代抑制劑非常有效”，麻省總醫院癌癥中心醫學(xué)博士，該報告的主要作者AliceShaw說(shuō)，“然而，對新一代抑制劑產(chǎn)生耐藥性的癌癥通常也對較低作用的第一代抑制劑耐藥。我們出乎意料地發(fā)現了一個(gè)可能導致對新一代抑制劑產(chǎn)生耐藥性的突變，并且該突變對舊的、第一代抑制劑出現了再敏化。”

　　如在《新英格蘭醫學(xué)雜志》的文章中描述道，一名52歲的轉移性非小細胞肺癌女性患者，癌癥的誘因是一個(gè)涉及ALK基因的染色體重排，先用克唑替尼治療，然后用第二代ALK抑制劑色瑞替尼治療，接著(zhù)用最新一代ALK抑制劑lorlatinib治療。臨床前研究表明，lorlatinib可有效抵抗所有已知的耐藥性ALK基因突變，患者服用lorlatinib后，在為期9個(gè)月的時(shí)間范圍內出現腫瘤縮小。但后來(lái)她的腫瘤肝轉移恢復增長(cháng)，導致最后出現肝功能衰竭而死亡?；谀退幮?a target="_blank" href="http://m.gunswipe.com/nrgbpd/824601.html" name="InnerLinkKeyWord">肝臟突變病灶的分子分析，患者又轉回克唑替尼治療。幾周內，病情出現顯著(zhù)改善，她的肝功能已經(jīng)開(kāi)始恢復正常。后來(lái)她連續服用克唑替尼，持續治療了約6個(gè)月。

　　在她的病程中，為了搞清楚為什么耐藥性會(huì )進(jìn)展，患者接受了大量的組織病理學(xué)檢查。在她對克唑替尼耐藥后，研究人員確定了使她對克唑替尼治療出現抵抗的第一代耐藥突變。雖然lorlatinib能夠抑制這種突變，但第二代耐藥突變也最終出現了。即使該突變出現高水平耐lorlatinib和下一代ALK抑制劑，它意外地恢復了對克唑替尼的敏感性，實(shí)際上讓患者的腫瘤對克唑替尼——一個(gè)較低效力和選擇性的ALK抑制劑，產(chǎn)生了更強烈的應答。

　　“這些結果凸顯了對靶向治療復發(fā)的患者來(lái)說(shuō)，重復進(jìn)行組織病理學(xué)檢查是多么的重要”，哈佛醫學(xué)院醫學(xué)副教授Shaw說(shuō)。“這些活檢的分子分析可以發(fā)現新的耐藥機制。在某些情況下，這些信息可以幫助我們選擇下一個(gè)可能最有效的治療方法。”

　　對于A(yíng)LK陽(yáng)性肺癌患者，已經(jīng)開(kāi)發(fā)出多個(gè)結構不同的抑制劑，所有都針對相同的ALK致癌基因。通常，這些藥物可以序貫使用，一個(gè)接一個(gè)。Shaw指出，這種情況表明，使用ALK抑制劑的精確順序最好由潛在的耐藥機制來(lái)確定。為阻斷耐藥突變的發(fā)展并延長(cháng)緩解期，這也提出了聯(lián)合不同ALK抑制劑給藥的可能性。還需要更多的臨床研究來(lái)繼續探討不同靶向藥物組合的治療效果，她補充道。