已有多項研究提示，糖尿病患者心力衰竭（心衰）發(fā)生率顯著(zhù)高于非糖尿病患者，且心衰患者中普遍存在胰島素抵抗、糖代謝異常等問(wèn)題。因此，心衰是糖尿病患者不容忽視的重要臨床問(wèn)題。而降糖藥物的心血管安全性也是近年來(lái)的關(guān)注焦點(diǎn)。2015年10月30日下午，第26屆長(cháng)城國際心臟病學(xué)會(huì )議/亞太心臟大會(huì )的血糖論壇“糖尿病與心衰”專(zhuān)題中，中國醫學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫院嚴曉偉教授和河北省人民醫院郭藝芳教授圍繞這一專(zhuān)題的主題，報告了相關(guān)研究進(jìn)展。

　　糖尿病患者的心力衰竭：被忽視的臨床問(wèn)題

　　糖尿病與心衰：致命的交叉點(diǎn)嚴曉偉教授指出，糖尿病與心衰是相伴而行的“殺手”，二者有共同的危險因素，心衰患者中普遍合并高血糖，糖尿病患者中的心衰患病率也很高。GilbertRE等在2015年發(fā)表于Lancet的文中指出，糖尿病和非糖尿病患者的心衰風(fēng)險隨年齡增加而增加，且糖尿病患者的心衰風(fēng)險一直高于非糖尿病患者。VALUE研究發(fā)現，糖尿病患者的心衰風(fēng)險并不低于心肌梗死。DIABHYCAR研究表明，合并心衰的2型糖尿病（T2DM）患者首次入院后1年左右的死亡率顯著(zhù)高于無(wú)心衰的T2DM患者（36.4%vs3.2%）。多種作用機制導致了高血糖增加心衰風(fēng)險（圖1）。

　　然而，心衰患者如合并糖尿病，預后更差。SAVE、VALIANT和CHARM研究結果均發(fā)現，糖尿病患者心衰入院率約為非糖尿病患者的2倍。SOLVD研究顯示，合并糖尿病的心衰患者的生存率顯著(zhù)降低。一項對48項研究中64個(gè)心衰風(fēng)險預測模型的綜述性研究，旨在確認與心衰風(fēng)險最相關(guān)的預測因子，結果發(fā)現，糖尿病是心衰死亡的強預測因子。

　　從降低心衰風(fēng)險看糖尿病患者的血糖控制策略2015年發(fā)表的一項納入14項降糖藥物心血管安全性研究涉及95502例糖尿病/糖尿病前期患者的薈萃分析表明，降糖治療對心衰的影響不同于主要不良心血管事件（MACE）。McMurrayJJ于2014年發(fā)文強調，心衰入院是一種常見(jiàn)的影響糖尿病預后的重要心血管并發(fā)癥；一些降糖藥物有明確的增加心衰風(fēng)險證據，這也應被看作是對心血管預后的不良影響；我們有理由相信，心衰應該是新型降糖藥物心血管預后評估的重要組成部分。

　　從降低心衰風(fēng)險來(lái)看，糖尿病患者的血糖控制策略應堅持的原則包括適度降糖、不增加體重。UKPDS研究表明，糖化血紅蛋白（HbA1c）每降低1%，新診斷T2DM患者的心衰風(fēng)險降低16%。GilbertRE等對ACCORD、ADVANCE、UKPDS和VADT研究不同強度降糖方案與心血管風(fēng)險的薈萃分析結果顯示，強化降糖或許可降低心肌梗死風(fēng)險，但并未降低心衰風(fēng)險。AguilarD等的回顧性研究發(fā)現，血糖水平與心衰死亡之間存在U型曲線(xiàn)關(guān)系，即血糖控制水平中等的死亡率最低，低血糖和高血糖的死亡風(fēng)險較高且相當。一項薈萃分析表明，糖尿病患者的心衰風(fēng)險與體重增加相關(guān)，體重每增加1kg，心衰風(fēng)險增加7.1%。

　　小結糖尿病患者的心衰風(fēng)險高于常人。發(fā)生心衰的糖尿病患者、合并糖尿病的心衰患者的生存率均顯著(zhù)降低。降糖藥物的心衰風(fēng)險應得到與其他MACE同等重視。無(wú)論是否合并心衰，糖尿病患者的血糖控制均應遵循適度降糖、不增加體重及心衰風(fēng)險的原則。

　　降糖藥物心血管安全性：心衰亞組

　　糖尿病患者選擇血糖控制策略的原則，郭藝芳教授講到，2015年發(fā)表的《糖代謝異常與動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病臨床診斷和治療指南》強調，心衰是降糖藥物心血管安全性的重要考慮因素之一?？傮w而言，降糖藥物需要有較好的心血管安全性，不會(huì )增加心血管疾?。–VD）風(fēng)險。有研究發(fā)現，降糖藥物可能主要通過(guò)引發(fā)水鈉潴留、低血糖和增加體重誘發(fā)或加重心衰。因此，從降低心衰風(fēng)險來(lái)看，不引起水鈉潴留、適度降糖及不增加體重是糖尿病患者選擇血糖控制策略所應堅持的原則。

　　不同降糖藥心衰風(fēng)險相關(guān)研究發(fā)現從作用機制來(lái)說(shuō)，傳統的磺脲類(lèi)、格列奈類(lèi)、噻唑烷二酮類(lèi)藥物（TZDs）以及較新的GLP-1受體激動(dòng)劑、DPP-4抑制劑類(lèi)藥物，其發(fā)揮作用的最終機制均依賴(lài)于胰島素（直接或間接增敏、促泌）；二甲雙胍、α糖苷酶抑制劑及SGLT-2抑制劑的作用不直接依賴(lài)胰島素途徑而發(fā)揮降糖作用。降糖藥的作用機制不同，對心血管結局試驗及心衰的影響可能有所不同。

　　1.胰島素依賴(lài)的降糖藥：NicholsGA等的回顧性研究顯示，胰島素治療顯著(zhù)增加T2DM患者的新發(fā)心衰風(fēng)險。近年來(lái)的多項研究發(fā)現，TZDs可能增加T2DM患者的心衰或心血管死亡風(fēng)險。一項薈萃分析在127555例患者中比較使用磺脲類(lèi)、TZDs或DPP-4抑制劑治療的心衰風(fēng)險，發(fā)現接受磺脲類(lèi)治療的患者心衰入院風(fēng)險最高（P=0.014）。NAVIGATOR研究顯示，那格列奈不增加糖耐量減低患者的心衰入院風(fēng)險。另外，胰島素、TZDs、磺脲類(lèi)和格列奈類(lèi)藥物易引發(fā)低血糖和體重增加，且前兩者還可導致水鈉潴留而誘發(fā)心衰。從降低心衰風(fēng)險來(lái)看，這4類(lèi)藥物不符合糖尿病患者血糖控制策略的要求。

　　ELIXA研究是首項發(fā)布的GLP-1受體激動(dòng)劑心血管安全性研究，結果顯示利西拉來(lái)不增加T2DM患者的心衰入院風(fēng)險。SAVOR-TIMI53研究及EXAMINE研究分別觀(guān)察到沙格列汀及阿格列汀不增加MACE風(fēng)險，但前者顯著(zhù)增加T2DM患者的心衰入院風(fēng)險，后者治療的患者心衰入院風(fēng)險較安慰劑組有升高趨勢但未達統計學(xué)差異。鑒于此，2015年，FDA要求更新這兩種藥物的安全信息。TECOS研究結果顯示，西格列汀不增加T2DM患者的心衰入院風(fēng)險?？偨Y來(lái)看，GLP-1受體激動(dòng)劑不明顯增加低血糖風(fēng)險，并可降低體重，但該類(lèi)藥物證據較少，臨床使用率低。DPP-4抑制劑單用不增加低血糖發(fā)生風(fēng)險，對體重的影響為中性或增加；但幾項大規模隨機對照臨床研究結果顯示，該類(lèi)藥物對糖尿病患者心衰風(fēng)險的影響不一。

　　2.非胰島素依賴(lài)的降糖藥：二甲雙胍說(shuō)明書(shū)明確指出，二甲雙胍禁用于需藥物治療的充血性心衰。阿卡波糖單用不導致低血糖，并可減少餐前低血糖風(fēng)險，有效減輕體重。MeRIA7薈萃分析結果顯示，阿卡波糖降低T2DM患者的心衰絕對風(fēng)險達45%。ACE研究將進(jìn)一步驗證阿卡波糖的心血管安全性及獲益，并提供降低糖代謝異?；颊逤VD風(fēng)險的策略中，餐后血糖下降所扮演的角色。2015年EASD公布的EMPA-REGOUTCOME研究顯示，降糖新藥empagliflozin可以顯著(zhù)降低主要終點(diǎn)事件和心衰的發(fā)生率，這種獲益可能是通過(guò)體重降低和血壓下降來(lái)實(shí)現的。

　　小結：心衰是降糖藥物心血管預后評估的重要組成部分。從降低心衰風(fēng)險來(lái)看，糖尿病患者的血糖控制應盡量避免水鈉潴留、低血糖和體重增加。不同降糖藥物對心衰的影響亦有所不同。