報道：人們都知道，精神疾病有著(zhù)強烈的遺傳成分，但是，解開(kāi)導致疾病的基因網(wǎng)絡(luò )，是一項艱巨的任務(wù)?？茖W(xué)家已經(jīng)發(fā)現了數百個(gè)在精神疾?。ㄈ?a target="_blank" href="http://m.gunswipe.com/jsbpd/jsjb/gdzb/" name="InnerLinkKeyWord">自閉癥）中發(fā)生突變的基因，但每個(gè)病人通常只有這些變化中的少數幾個(gè)。

　　更為復雜的是，這些基因中的一些，可能導致一種以上的疾病。其中一個(gè)這樣的基因，稱(chēng)為Shank3，與自閉癥和精神分裂癥都有關(guān)聯(lián)。

　　現在，美國麻省理工學(xué)院（MIT）的神經(jīng)科學(xué)家已經(jīng)闡明了“一個(gè)單一的基因如何能在多種疾病中發(fā)揮作用”。這項研究發(fā)表在12月10日在線(xiàn)版的《Neuron》雜志，表明Shank3基因的兩個(gè)不同突變，在小鼠中可產(chǎn)生不同的分子和行為影響。

　　本文資深作者、Broad研究所Stanley精神病研究中心成員、MIT麥戈文腦研究所成員、MIT神經(jīng)科學(xué)教授馮國平（GuopingFeng）指出：“這項研究闡明了同一基因內的不同突變，如何引發(fā)大腦中的明顯缺陷，并可能有助于解釋它們如何可能會(huì )導致不同的疾病。”馮國平教授也是轉基因腦疾病動(dòng)物模型及機理研究領(lǐng)域國際頂級專(zhuān)家、光遺傳學(xué)研究開(kāi)拓者之一。

　　馮教授說(shuō)，這些研究結果還表明，識別受精神疾病相關(guān)基因突變影響的腦回路，在將來(lái)可幫助科學(xué)家們?yōu)榛颊咧贫ǜ鼈€(gè)性化的治療方法。

　　該論文的第一作者是麥戈文腦研究所的科學(xué)家YangZhou，研究生TobiasKaiser和XiangyuZhang，以及研究人員PatriciaMonteiro，MIT和Broad研究所核心成員張鋒博士，也是本文共同作者。

　　中斷通信

　　Shank3編碼的蛋白在突觸中發(fā)現過(guò)，突觸是神經(jīng)元之間的連接，可讓它們互相交流。Shank3是一個(gè)支架蛋白，意味著(zhù)它有助于組織數百個(gè)其他蛋白質(zhì)聚集在突觸后細胞膜上，這對于協(xié)調細胞響應來(lái)自于突觸前細胞的信號，是至關(guān)重要的。

　　在2011年，馮教授和他的同事，通過(guò)在小鼠中刪除Shank3，發(fā)現它們能夠誘導兩種最常見(jiàn)的自閉癥特征——逃避社會(huì )互動(dòng)和強迫性、重復性行為。一年前，美國蒙特利爾大學(xué)的研究人員，在精神分裂癥患者中發(fā)現了Shank3突變，這種疾病的特點(diǎn)是幻覺(jué)、認知障礙和社會(huì )行為的異常。

　　馮教授想找出這兩種不同的Shank3基因突變，在不同的疾病中起什么作用。為此，他和他的同事設計了具有這兩個(gè)突變的小鼠：精神分裂癥相關(guān)的基因突變，產(chǎn)生了Shank3蛋白的一個(gè)截短版本，而自閉癥相關(guān)的基因突變，則導致了Shank3蛋白的完全缺失。

　　從行為上說(shuō)，老鼠有許多缺陷，包括強烈的焦慮。然而，具有自閉癥突變的小鼠，有很強的強迫行為，表現為過(guò)度的修飾，這在具有精神分裂癥突變的小鼠中，是很少看到的。

　　在攜帶精神分裂癥突變的小鼠中，研究人員看到了一種被稱(chēng)為社會(huì )優(yōu)勢的行為。這些小鼠修剪同籠中基因正常小鼠的胡須和面部毛發(fā)，達到了一個(gè)極端的程度。馮教授說(shuō)，這是小鼠展示其社會(huì )優(yōu)勢的一種典型的方法。

　　通過(guò)激活大腦不同部位、不同發(fā)育階段的突變，研究人員發(fā)現，這2個(gè)突變以不同方式影響大腦回路。自閉癥突變在發(fā)育早期就產(chǎn)生影響，主要是在大腦一個(gè)稱(chēng)為紋狀體的部位，這個(gè)部位與協(xié)調運動(dòng)規劃、動(dòng)機和習慣性行為有關(guān)。馮教師認為，中斷紋狀體中的突觸，會(huì )引發(fā)在這些小鼠中看到的強迫行為。

　　在攜帶精神分裂癥相關(guān)基因突變的小鼠中，早期發(fā)育是正常的，這表明，在這個(gè)階段，截短的Shank3可以充分代替該蛋白的正常版本。然而，在生命后期，Shank3的截短版本會(huì )干擾突觸的功能以及大腦皮層中的連接，在大腦皮層中發(fā)生執行功能（如思想和計劃）。馮教授說(shuō)，這表明不同的蛋白質(zhì)片段——包括在精神分裂癥相關(guān)突變中缺失的蛋白質(zhì)，可能對這些不同的作用，是至關(guān)重要的。

　　模擬疾病

　　雖然只有一小部分的自閉癥患者攜帶Shank3突變，還有許多其他不同的突觸蛋白與疾病相關(guān)。馮教授說(shuō)，未來(lái)的研究應該有助于揭示關(guān)于“引發(fā)自閉癥和其他疾病的許多基因和突變的作用”的更多信息。他說(shuō)，Shank3單獨就有至少40個(gè)被確認的突變。

　　他說(shuō)：“我們不能認為它們都是一樣的。要真正模擬這些疾病，準確地模擬每個(gè)人類(lèi)突變，是至關(guān)重要的。”

　　馮教授說(shuō)，正確理解這些突變是如何影響大腦回路的，有助于研究人員開(kāi)發(fā)藥物靶定這些回路，并將它們與那些最能獲益的患者相匹配，馮教授補充說(shuō)，還需要大量的工作才能做到這一點(diǎn)。

　　目前，他的實(shí)驗室正在調查，攜帶自閉癥相關(guān)Shank3突變的小鼠其發(fā)育早期階段發(fā)生了什么，無(wú)論在發(fā)育期還是生命后期，這些影響是否可以被逆轉。