在過(guò)去的幾十年里，人為提高機體對抗腫瘤的免疫反應成為癌癥治療中最令人振奮的突破。但在紐約最近的一次科學(xué)會(huì )議上，排得滿(mǎn)滿(mǎn)的議程表明，在宣告人類(lèi)對陣癌癥的戰爭勝利前，還有很多問(wèn)題需要解決。例如：什么是推動(dòng)免疫系統運轉的最佳方法？免疫治療對各種癌癥患者都起作用還是只針對少數幸運者？有沒(méi)有一種方法使得治療危險性更小且費用更低廉？

　　在9月16至19日召開(kāi)的第一屆國際腫瘤免疫治療大會(huì )上，許多場(chǎng)報告座無(wú)虛席，很多聽(tīng)眾只能站著(zhù)。一位接一位的發(fā)言者登場(chǎng)發(fā)言，他們在報告開(kāi)始時(shí)，總是要披露自己的研究與商業(yè)公司的財務(wù)聯(lián)系，這些公司種類(lèi)繁多，從制藥巨頭到研究者自己開(kāi)辦的創(chuàng )業(yè)公司。觀(guān)眾則主要是科學(xué)家和醫生。但在1400位參與者中，除了少數記者外，還有大量行業(yè)調查員以及金融界人士，他們在設法搜集下一個(gè)大的投資機會(huì )或者可能的合作項目。

　　JillO'Donnell-Tormey是癌癥研究所（CancerResearchInstitute）的首席執行官，她宣稱(chēng)2015年“對癌癥免疫治療來(lái)說(shuō)是真正意義非凡的一年”。美國食品和藥物管理局批準了兩個(gè)新的免疫治療藥物，她指出：“當前癌癥的臨床試驗中超過(guò)一半都包括了某種形式的免疫治療。”一些團隊正在研究可能的聯(lián)合療法，同時(shí)全球的腫瘤學(xué)家意識到“癌癥研究正在發(fā)生一種范式轉化。”盡管這些進(jìn)步令人振奮，她補充道：“然而就理解和全面運用這一方法的角度而言，我們只是站在了起點(diǎn)。”

　　癌癥免疫療法的現狀

　　關(guān)于研究癌癥免疫治療的研究人員你首先需要了解的是，他們每個(gè)人都似乎有幾個(gè)效果出奇好的病例。美國國家癌癥研究所的StevenRosenberg毫無(wú)疑問(wèn)是這些人中的佼佼者。1984年，他治療一位名為L(cháng)indaTaylor的患有轉移性黑色素瘤（一種惡性皮膚癌，十年存活率低于10%）的女性患者。Taylor是第81位接受治療的患者，卻是第一個(gè)成功的案例。她的腫瘤在短短幾個(gè)月內就消失了，直至今日她依然健康地活著(zhù)。會(huì )議主講人Rosenberg在報告中提到，他的最新方案不會(huì )讓患者承受很大痛苦，20%的患者經(jīng)歷“一個(gè)完整而持久的緩解。”這與現在許多研究中的免疫療法類(lèi)似。

　　你需要知道的第二件事是，多數情況下機體努力工作以抑制其免疫反應總是有原因的。免疫系統在其軍火庫中收藏了十分強大的武器，以至于它可以比任何一種疾病更迅速地讓人喪命。而醫生所做的讓機體準備好免疫治療的行為則同化療和放療一樣有害。（事實(shí)上，出于更復雜的原因，一些免疫療法第一步則需要一定劑量的化療或放療。）正如Rosenberg所說(shuō)的，“與治療相關(guān)的死亡案例是存在的，這在這一研究領(lǐng)域的實(shí)踐和我們的經(jīng)驗中都得到了確認。”

　　即使腦中銘記著(zhù)這些令人清醒的警告，但癌癥研究人員中不斷增長(cháng)的樂(lè )觀(guān)情緒是沒(méi)有錯的。他們開(kāi)始弄清何時(shí)該踩剎車(chē)使機體的免疫反應停止，何時(shí)需要踩油門(mén)使反應進(jìn)入高速檔，以及他們何時(shí)可以安全地做到以上兩點(diǎn)。隨著(zhù)研究者對不同的治療和劑量進(jìn)行組合研究，他們可以看到反應速率上的改善，并且針對最嚴重的副作用獲得了更好的處理方法。

　　冷熱腫瘤

　　研究人員已經(jīng)開(kāi)發(fā)出多種不同的方法來(lái)調整患者的免疫系統，使其能夠更為有效地識別并攻擊有害腫瘤。一些治療方法利用所謂的單克隆抗體，干擾癌癥細胞欺騙免疫系統，使后者無(wú)視它們的能力。這些療法被稱(chēng)為檢查點(diǎn)抑制，目前看來(lái)最適用于黑色素瘤和吸煙導致的肺癌。

　　這確有可信的生物學(xué)原因。黑色素瘤和吸煙者的肺癌都是由于環(huán)境暴露而引起的，前者是陽(yáng)光中的紫外線(xiàn)，后者則是煙草煙霧中的致癌物。因此，受損細胞中的DNA發(fā)生大量突變。這些突變反過(guò)來(lái)導致許多異常蛋白的產(chǎn)生，這通常被免疫系統識別為潛在危險物，并且任何含有這些蛋白的細胞會(huì )迅速被標記并破壞。

　　研究人員將這些惡性腫瘤稱(chēng)為“熱”腫瘤，因為它們會(huì )產(chǎn)生很多免疫系統可能注意到的異常蛋白。這類(lèi)腫瘤需要很長(cháng)的時(shí)間才能找出躲避免疫系統的方法，這也是黑色素瘤和肺癌通常需要數十年才能變得足夠大而威脅到患者生命的原因之一。

　　在這些情況下，免疫系統已經(jīng)派遣了大量的免疫細胞到腫瘤處，只是無(wú)論它們何時(shí)到達，癌細胞總是能設法應付過(guò)去。檢查點(diǎn)一直則喚醒那些已經(jīng)進(jìn)入腫瘤內部的免疫細胞，從而開(kāi)始殺死附近和在機體其他部位發(fā)現的惡性腫瘤細胞。

　　有趣的是，復合檢查點(diǎn)抑制藥物在黑色素瘤患者身上導致的極端副作用要比肺癌患者的弱。“這是最近才意識到的事情，大約是過(guò)去的兩年里，”紐約斯隆-凱特林紀念癌癥中心的腫瘤學(xué)家JeddWolchok說(shuō)。“同樣藥物，相同的劑量，患有不同癌癥的患者對其可能具有不同的耐受性。對于肺癌患者我們可能不得不使用小劑量的藥物。（免疫療法）并非一刀切。”

　　無(wú)論如何，許多類(lèi)型的癌癥（如前列腺癌，卵巢癌和胰腺癌）都只是由少數基因突變引起的。它們并不會(huì )產(chǎn)生大量的缺陷蛋白，從而引起免疫系統的應答。因此，這些腫瘤通常不會(huì )充斥著(zhù)大量處于睡眠態(tài)等待被重新喚醒的免疫細胞；所以檢查點(diǎn)抑制一般不會(huì )對它們起作用。用癌癥免疫學(xué)家的話(huà)說(shuō)，它們是“冷”腫瘤。

　　然而，一些研究人員介紹了將這種冷腫瘤轉化為熱腫瘤的研究，這樣，他們隨后就可以利用免疫療法對付這些腫瘤了。比如說(shuō)，得克薩斯大學(xué)安德森癌癥中心的免疫學(xué)家PadmaneeSharma就描述了這樣一項研究，手術(shù)前對明顯患有惡性前列腺癌的男性患者進(jìn)行激素治療，從而在腫瘤去除前首先殺死一部分癌細胞。一旦這些細胞死亡，那些存在其內部的各種蛋白和其他化合物會(huì )釋放到體內。用這種方式，讓免疫系統開(kāi)始關(guān)注這些細胞，并運送免疫細胞以清除手術(shù)后仍然遺留在體內其他地方的微量腫瘤——就變得容易得多。不幸的是，Sharma告訴聽(tīng)眾，他們隨后使用的增強免疫力藥物的應答效應很短暫。不過(guò)，她和她的同事們正在尋求一些不同的方法以延長(cháng)藥物的藥效時(shí)間。

　　找到合適的平衡點(diǎn)

　　事實(shí)上，不必殺死所有的腫瘤癌細胞就可以促使免疫系統采取行動(dòng)，這一觀(guān)點(diǎn)引發(fā)了會(huì )議上很多人的興趣。腫瘤免疫公司Genentech的副總裁IraMellman大聲提問(wèn)，“化療是否可能在一定程度上就是免疫療法”。通過(guò)殺死一些細胞，使免疫系統在后期治療中更好地應答。在某些情況下，癌蛋白的釋放啟動(dòng)了免疫應答。另一些情況中，化療藥物，如吉西他濱，實(shí)際上通過(guò)暫時(shí)清除那些正常作用是抑制免疫系統運行的細胞而松開(kāi)了免疫系統的剎車(chē)。

　　斯坦福大學(xué)的腫瘤學(xué)家RonLevy進(jìn)一步提出了他的觀(guān)點(diǎn)，他在患有非霍奇金淋巴癌的15例病人中通過(guò)低劑量的放射治療殺死了一些惡性腫瘤細胞，這些患者帶有一些可見(jiàn)的腫瘤。然后他將實(shí)驗性的免疫刺激性化合物直接注射到每個(gè)病人的單個(gè)病灶中。通過(guò)這種方法，可以降低觸發(fā)反應所需的用藥量。針對單個(gè)腫瘤的作用足以觸發(fā)全身的免疫反應，用藥量則要比針對所有腫瘤進(jìn)行注射少。

　　在Levy的研究中多數患者表現出某種應答；在一些人中，甚至尚未處理的腫瘤都開(kāi)始萎縮。一般來(lái)說(shuō)，要看到這樣的變化需要半年到兩年的時(shí)間。一個(gè)38歲的男性患者腫瘤完全消失(整個(gè)機體的所有可觀(guān)察的癌癥特征都消失了)，這一結果持續了一年多。（“腫瘤完全消失”并不一定等同于治愈，因為未檢測到的一些腫瘤可能仍然在身體某處潛伏。）“我們正在努力使這種應答更普遍也更持久，”Levy說(shuō)。他的下一步就是嘗試將這種刺激免疫系統的方法與可以防止腫瘤將免疫系統關(guān)閉的單克隆抗體（考慮通常劑量的1/20）結合起來(lái)。“我們希望通過(guò)在局部用藥和降低有效劑量來(lái)消除毒性，”他告訴與會(huì )者。盡管Levy已經(jīng)開(kāi)始用這種新的組合方式治療一些人，但他還未準備好分享結果。

　　研究人員在會(huì )議上還提出了其他幾個(gè)有前景的免疫治療方法，但這些綜合討論都離不開(kāi)所謂的CART細胞，在過(guò)去的18個(gè)月中許多這樣的T細胞已經(jīng)被FDA批準用于治療罕見(jiàn)病或認定為“突破狀態(tài)”（可走特殊審批通道）。

　　CART細胞是利用基因工程改造過(guò)的免疫細胞，它可以以一種比正常免疫細胞更強大的方式靶向腫瘤。迄今為止，在斯隆-凱特林癌癥紀念中心，FredHutchinson癌癥研究中心和賓夕法尼亞大學(xué)醫學(xué)院所進(jìn)行的臨床試驗均表明，此方法對一些血液和淋巴系統中的晚期癌癥有大約90%的緩解率（再次強調，這并不等同于治愈，但仍然令人震驚）。

　　“現在至少有300多種已知的癌癥，它們各自有不同的特性，”賓夕法尼亞大學(xué)的CarlJune說(shuō)。但是，他補充說(shuō)，“我認為我們有足夠的工具來(lái)繪制一個(gè)解決路線(xiàn)。”