直在幾萬(wàn)種小分子化合物、以及它們的不同組合中一試再試，直到2011年11月11日，“報告系統的綠色熒光出現，提示了一個(gè)重要線(xiàn)索”。

　　隨后，小分子化合物誘導小鼠體細胞，培育出多只小鼠。該成果發(fā)表在2013年7月18日的《科學(xué)》雜志上。

　　“一根毫毛塑個(gè)活物”的幻化，在科學(xué)的世界中，至此經(jīng)歷了體細胞核移植、轉基因、小分子化合物誘導等多種技術(shù)的演變。

　　“下一代技術(shù)是什么？喬布斯用iPhone給了手機答案，我們該如何作答？”鄧宏魁說(shuō)。

　　“后iPS時(shí)代，要以新的技術(shù)體系為代表。”中科院動(dòng)物所研究員周琪說(shuō)。

　　日前，國家重點(diǎn)研發(fā)計劃試點(diǎn)專(zhuān)項“干細胞及轉化研究”申報指南正式公布。鄧宏魁、周琪先后接受科技日報記者專(zhuān)訪(fǎng)，他們不約而同提到突破式創(chuàng )新，為記者講述“逆轉細胞命運”技術(shù)和理念上的突破。

　　應用先導，“重編程”版本1.0、2.0、3.0

　　獲得干細胞，更形象地被稱(chēng)為“細胞重編程”。“多莉羊”是它的1.0版產(chǎn)品，采用“核移植”技術(shù)。

　　2.0版直接向體細胞導入4個(gè)基因，由日本科學(xué)家2006年發(fā)表，他們獲得了與胚胎干細胞高度相似的誘導多能干細胞（iPS）。2.0技術(shù)的句號由中國科學(xué)家完成，小鼠“小小”2009年誕生，由周琪通過(guò)四倍體囊胚注射方法，利用誘導性多能干細胞培養出來(lái)，證明iPS細胞能夠育出生命。這一研究入選美國《時(shí)代周刊》評選的2009年年度十大醫學(xué)突破。

　　“之后，我較少繼續iPS研究工作，”說(shuō)到“不跟隨”的理由，周琪回答，“從中國的國情看，個(gè)性化治療只會(huì )服務(wù)于少數人，讓大多數人通過(guò)基因技術(shù)從自身體細胞中獲得iPS細胞并不現實(shí)。”

　　“此外還要考慮插入基因有沒(méi)有癌變危險，也要考慮病人細胞本身的缺陷。”2010年，他通過(guò)實(shí)驗證明iPS細胞來(lái)源的小鼠具有與胚胎干細胞來(lái)源小鼠相同的生理功能但具有致瘤傾向。

　　換句話(huà)說(shuō)，目前階段看，2.0技術(shù)短期難以臨床，中期看難以普適。“但這一技術(shù)為生命科學(xué)研究打開(kāi)了新大門(mén)，我們首先想到這可能是一個(gè)創(chuàng )造生命的全新方法，”周琪說(shuō)，“發(fā)育生物學(xué)是我的本行”，創(chuàng )造生命是他從事研究時(shí)的關(guān)鍵詞。秉承這一理念，周琪和他的同事們嘗試著(zhù)先后獲得了能夠替代精子和卵子的小鼠和大鼠單倍體干細胞，并創(chuàng )造出自然條件下原本并不存在的新的細胞類(lèi)型，著(zhù)力為探尋生命奧秘開(kāi)辟新路徑。

　　iPS技術(shù)本身在“多頭控制”時(shí)也難以捉摸，鄧宏魁說(shuō)：“同時(shí)轉入多個(gè)基因技術(shù)上很難精確調控，就像一種疾病，如果是由單一因素造成的，還能控制，但現實(shí)中的疾病大都由多個(gè)因素共同作用，很難調控。”

　　為此，鄧宏魁將3.0技術(shù)的目標定位在操作簡(jiǎn)單的小分子化合物，“從歷史發(fā)展來(lái)看，無(wú)論中藥、西藥，都是小分子發(fā)揮作用。小分子直接加進(jìn)溶液，劑量、時(shí)間、處理方式都能精準調控”。

　　一波三折，終有開(kāi)創(chuàng )性突破

　　2008年，鄧宏魁以幾萬(wàn)種小分子化合物為基礎，進(jìn)行大規模篩選。

　　巨大的工作量沒(méi)有難住鄧宏魁，學(xué)生的問(wèn)題卻難住了他，“他們會(huì )問(wèn)，這東西能畢業(yè)嗎？”

　　“我回答不了‘這條路走對了嗎、還差多久做完’這些問(wèn)題。”不停的組合、不停的驗證，卻可能意味著(zhù)永遠達不到終點(diǎn)。

　　與開(kāi)創(chuàng )性工作的“混沌感”抗衡，只能不問(wèn)終點(diǎn)在何處、只在乎腳下還有路。

　　“好在有中間結果發(fā)表，讓學(xué)生畢業(yè)，他們心理上還有點(diǎn)信心。”鄧宏魁說(shuō)，2010年、2011年是最艱難的兩年，“在所有基因都被小分子替代時(shí)，遇到了很大障礙——這些小分子的簡(jiǎn)單組合并不能得到多能性干細胞。我們只能不停嘗試多種策略。”

　　“無(wú)底洞，”他這樣形容以小分子推動(dòng)體細胞“干細胞化”的研究，堅持、探索，直到無(wú)底洞終見(jiàn)“報告系統的綠色熒光”，直到得到的多能性細胞發(fā)育成一只完整的小鼠個(gè)體，直到2013年《用小分子化合物誘導體細胞重編程為多潛能干細胞》一文在《科學(xué)》上刊出，干細胞誘導技術(shù)3.0版顯出雛形。

　　2015年8月6日，《Cell Stem Cell》雜志以封面文章形式刊登團隊的又一成果：使用小分子化合物直接誘導小鼠成纖維細胞獲得功能神經(jīng)元。3.0版愈發(fā)豐滿(mǎn)。

　　深挖機理，細胞里學(xué)“哲學(xué)”

　　新技術(shù)出現，它是上一代的修補還是變革？幾年來(lái)，鄧宏魁始終在摸索。

　　“我們探測到，相比傳統的基因誘導技術(shù)，小分子誘導時(shí)，細胞表現完全不同。”鄧宏魁進(jìn)一步解釋?zhuān)?ldquo;過(guò)去認為掌控‘分化發(fā)育’的基因，反而跑來(lái)促成細胞‘多能性’的獲得。”

　　路線(xiàn)圖中的意外，讓他明白，沒(méi)有絕對的所謂“分化基因”“多能性基因”，每個(gè)基因的角色“可敵可友”“可正可負”，關(guān)鍵在于是否平衡。為此，他同北京大學(xué)湯超研究組合作，提出細胞命運轉變的“蹺蹺板模型”，模型指出基因表達的平衡狀態(tài)更有利于“多能性”的形成，研究發(fā)表在2013年5月23日《細胞》雜志的封面。

　　“蹺蹺板模型”是如何指導方法論的呢？

　　鄧宏魁說(shuō)，“之前，要讓A細胞變成B細胞，就是往A中轉入B的關(guān)鍵基因，而事實(shí)上，并不需要這些關(guān)鍵基因，只需要找個(gè)帶路的，把A領(lǐng)過(guò)去就能變成B。”

　　用一句哲學(xué)格言更便于理解，“是經(jīng)歷決定了你是誰(shuí)，而不是你的財富。”當然，這里的“你”代表細胞。

　　“這為細胞命運的改變提供了新的理論基礎，指導未來(lái)的研究眼界可以更開(kāi)闊些。”鄧宏魁說(shuō)，“為了讓新的方法用起來(lái)，我們正在繪制詳細的‘小分子誘導體細胞重編程’的工作路線(xiàn)圖。”