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CD47:癌癥免疫檢查點(diǎn)療法新靶點(diǎn)

2015-10-13 來(lái)源:健客網(wǎng)社區  標簽: 掌上醫生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:巨噬細胞發(fā)揮吞噬效應需要兩個(gè)信號同時(shí)起作用:一個(gè)是靶向細胞表面的"eatme"信號的激活,另一個(gè)是同意目標表面"don'teatme"信號的失活。任何一個(gè)信號的缺少都不足以引發(fā)吞噬效應的發(fā)生。

  CD47主要表達于癌細胞表面,通常被認為是癌細胞免于宿主免疫系統攻擊的保護性受體。最近一項研究表明T細胞與樹(shù)突狀細胞(DC)可以通過(guò)CD47阻斷效應發(fā)揮抗腫瘤的效應。

  巨噬細胞發(fā)揮吞噬效應需要兩個(gè)信號同時(shí)起作用:一個(gè)是靶向細胞表面的"eatme"信號的激活,另一個(gè)是同意目標表面"don'teatme"信號的失活。任何一個(gè)信號的缺少都不足以引發(fā)吞噬效應的發(fā)生。

  越來(lái)越多的證據表明,CD47是一類(lèi)"don'teatme"信號,它通過(guò)與巨噬細胞表面的SIRP-α相互結合抑制巨噬細胞的同能。CD47作為癌癥治療的靶點(diǎn)具有不可比擬的優(yōu)勢:

  它廣泛地表達于各類(lèi)癌細胞表面,因此可以用于治療各種類(lèi)型的癌癥;

  正常細胞由于缺乏"eatme"signal,因此單單阻斷CD47并不能引發(fā)巨噬細胞對正常細胞的吞噬效應,因此CD47阻斷劑的副作用也十分小。前期的基礎實(shí)驗數據已經(jīng)支持了這一觀(guān)點(diǎn)。他們通過(guò)小鼠異體腫瘤移植模型說(shuō)明了CD47阻斷的有效性與安全性。

  事實(shí)上,目前已經(jīng)有許多CD47抗體類(lèi)藥物進(jìn)入了臨床試驗階段。

  然而,最近在《NatureMedcine》雜志上。來(lái)自芝加哥大學(xué)的MengMichelleXu研究組報道了CD47阻斷療法中,CD8+T細胞與DC的抗癌效應。他們提供證據證明在CD47被阻斷后,DC的激活與T細胞的priming也隨隨之激活。

  利用自體小鼠癌癥模型,Xu等人證明了CD47阻斷的抗癌效應最終是由CD8+T細胞完成的。他們發(fā)現在患有腫瘤的T細胞缺失小鼠中,CD47的抗癌效應消失不見(jiàn)了。由于CD8+T細胞的激活依賴(lài)于抗原呈遞細胞表面MHC-I的傳遞,因此作者又研究了是否巨噬細胞或樹(shù)突狀細胞參與了這一過(guò)程。

  通過(guò)體內與體外實(shí)驗,作者們發(fā)現這一抗原呈遞效應主要由樹(shù)突狀細胞參與,而且主要依賴(lài)于DC內部的DNA感受分子元件-STING,而非傳統的模式識別受體TOLL,以及MyD88。然而,是否CD4+T細胞以及MHC-II是否參與了CD47阻斷介導的抗癌過(guò)程仍然是未知的問(wèn)題。

  至于在應用方面,CD47阻斷劑的關(guān)鍵問(wèn)題在于其安全性。由于CD47廣泛表達于腫瘤組織與正常組織表面,因此需要謹慎的設計保證其在殺傷腫瘤的同時(shí)不威脅正常細胞的安全。另外還需要考慮的問(wèn)題是它的安全有效性,比如CD47阻斷劑能否順利到達腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮作用。

  目前一個(gè)比較好的方法是結合CD47阻斷與其它抗腫瘤藥物進(jìn)行結合治療。比如anti-CD40抗體可以用于激活APC,特異性的抗腫瘤藥物,以及FDA批準的免疫檢查點(diǎn)單抗,Anti-CTLA-4,anti-PD-1等等。

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