自我們出生那刻起,一場(chǎng)生物戰爭便悄然打響:人們的免疫系統隨時(shí)都在防備來(lái)犯之敵,而病原菌則虎視眈眈隨時(shí)準備趁虛而入。而不同功能的蛋白質(zhì),正是病菌“武器”中的一個(gè)大類(lèi)。
1952年,微生物學(xué)家賽爾曼·A·瓦克斯曼因發(fā)現能治療肺結核的鏈霉素而獲得諾貝爾獎。鏈霉素發(fā)揮作用的方式,正是阻斷細菌蛋白質(zhì)的合成。隨后的大半個(gè)世紀,抗生素成為抗菌戰場(chǎng)上的一大利器。
然而隨著(zhù)越來(lái)越多抗藥菌種的出現,人們不得不開(kāi)始以某個(gè)蛋白質(zhì)為靶點(diǎn),設計“精確制導”的藥物來(lái)扼殺相關(guān)菌種。最近,發(fā)表在《自然》上的一篇新論文就介紹了這樣一種“精確制導”的新武器。
我們知道,蛋白質(zhì)的合成離不開(kāi)對mRNA的“翻譯”。在RNA序列中,有一部分被稱(chēng)為“核糖開(kāi)關(guān)”(riboswitch)的區域,它的狀態(tài)直接決定翻譯過(guò)程能否開(kāi)始。一旦這些“開(kāi)關(guān)”被某種因素“關(guān)閉”。那么對應的蛋白就會(huì )“停產(chǎn)”。
特定物質(zhì)能與RNA上的核糖開(kāi)關(guān)結合,引起“開(kāi)關(guān)”的結構變化,從何決定相應的蛋白質(zhì)是否能被翻譯出來(lái)。
在這項研究中,來(lái)自默克研究實(shí)驗室的科學(xué)家們研究者試圖精確“關(guān)閉”細菌中核黃素(維生素B2)的合成通路——在細菌中,許多重要反應的輔因子都以核黃素為生產(chǎn)原料。盡管必須從外界獲取核黃素的人類(lèi)不同,細菌們能夠利用一系列的蛋白來(lái)合成核黃素,可一旦核黃素的生產(chǎn)線(xiàn)被中斷,細菌的生存就會(huì )受到威脅。
經(jīng)由大規模篩選,研究者從約57000種人工合成的小分子里篩選出了一類(lèi)名為“Ribocil”的小分子,這種物質(zhì)能夠精確地“關(guān)閉”一系列與核黃素合成有關(guān)的蛋白生產(chǎn),最終抑制細菌生長(cháng)。研究者發(fā)現,在感染病原菌的小鼠中使用Ribocil,能有效使病菌濃度降低超過(guò)1000倍。而且即便采用高劑量處理,也不會(huì )對小鼠產(chǎn)生毒性。
具有抑菌作用的活性分子Ribocil與具核梭桿菌(Fusobacteriumnucleatum)的核糖開(kāi)關(guān)結合,這樣的結合能夠“關(guān)閉”與核黃素合成相關(guān)的蛋白質(zhì)的“生產(chǎn)線(xiàn)”,抑制細菌生長(cháng)。左下角為Ribocil的分子結構。圖片來(lái)源:參考資料[1]
由于作用位點(diǎn)高度精確,Ribocil在執行任務(wù)時(shí)并不容易“脫靶”。從長(cháng)遠角度看,當新一代抗生素最終遭遇到抗藥性的瓶頸時(shí),開(kāi)發(fā)像Ribocil這樣針對RNA區域的藥物可能會(huì )成為另一個(gè)有效方案。在人類(lèi)和病原菌這場(chǎng)永不完結的戰爭中,多一件武器,對于人類(lèi)而言總是值得高興的事。
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