2015年的諾貝爾獎已經(jīng)地進(jìn)入了最后階段，就等著(zhù)拉開(kāi)帷幕，當然各大媒體，研究機構也紛紛推出了自己的預測名單，近日湯森路透（ThomsonReuters）集團一如往年發(fā)布了一年一度的基于研究和引文數據庫文獻引用計數的預測，給不斷升溫的諾貝爾獎熱潮再添一把熱火。

　　從2002年湯森路透社發(fā)表諾貝爾獎預測到現在，“引文桂冠得主”中有37人榮獲了諾貝爾獎。雖然并不總是在預測的當年獲獎，這種成功率已經(jīng)是相當驚人了；而在今年的諾貝爾獎生理學(xué)及醫學(xué)獎預測名單中AlexanderY.Rudensky和ShimonSakaguchi，EthanM.Shevach這三位科學(xué)家就名列其中，這三位研究者的入選理由是創(chuàng )新性發(fā)現的在調控T細胞的性質(zhì)及功能和轉錄因子Foxp3上具有深遠意義。

　　有研究表明Foxp3基因編碼的產(chǎn)物可能對調節性T細胞的生長(cháng)以及功能發(fā)揮起重要作用，Foxp3基因的編碼產(chǎn)物為一個(gè)48-kDa的蛋白質(zhì)scurfin，其特征性結構為蛋白C端的叉頭螺旋（forkhead/wingedhelix）結構，這一結構域內的蛋白質(zhì)屬于DNA結合因子家族成員之一。本文中小編盤(pán)點(diǎn)了近年來(lái)轉錄因子FoxP3的亮點(diǎn)研究。

　　【1】PNAS：調節性T細胞標記物研究進(jìn)展

　　調節性T細胞（Treg）是機體控制自身免疫及過(guò)度的炎癥反應的重要調節因子。FoxP3（transcriptionfactorForkheadboxP3）作為一類(lèi)轉錄因子，特異性表達于Treg細胞中，因此是Treg細胞典型的標記物。FoxP3的缺失能夠引起人與小鼠多種免疫紊亂疾病，內分泌腺病、腸下垂等的發(fā)生。此外，在腸炎、風(fēng)濕性關(guān)節炎、多發(fā)性硬化、紅斑狼瘡等疾病的發(fā)生過(guò)程中Treg的功能也受到了影響。

　　盡管FoxP3是Treg細胞非常重要的分子，然而它具體的分子機制卻仍不清楚。作為轉錄因子，FoxP3被發(fā)現能夠與多種配體結合調控下游基因的表達，比如FoxP3可以與FoxP1結合形成異源二聚體抑制IL-2的表達。此外，FoxP3也能夠與其它轉錄因子結合發(fā)揮功能。

　　最近，來(lái)自上海生科院的BinLi等人在《PNAS》雜志發(fā)表了最新研究，揭示了DBC1（deficientinbreastcancer1）是FoxP3的配體，FoxP3與DBC1結合能夠抑制Treg的生理活性。

　　【2】NeuralRegenRes：無(wú)CD4CD25FOXP3調節性T細胞積累的免疫方法

　　中國神經(jīng)再生研究（英文版）》雜志于2012年7月19期出版的一項關(guān)于“ImmunotherapyofratgliomawithoutaccumulationofCD4+CD25+FOXP3+regulatoryTcells”的研究顯示，應用全膠質(zhì)瘤細胞裂解物致敏樹(shù)突狀細胞，聯(lián)合過(guò)繼性T細胞建立了一種新的免疫方法。

　　接種后21d，聯(lián)合免疫的載瘤鼠腦腫瘤體積減小，腫瘤內特異性細胞毒性T淋巴細胞的細胞毒性反應強烈，外周血CD4+CD25+FOXP3+調節性T細胞比例明顯下降，存活時(shí)間延長(cháng)。

　　作者認為全膠質(zhì)瘤細胞裂解物致敏樹(shù)突狀細胞聯(lián)合過(guò)繼性T細胞可有效地抑制大鼠腦膠質(zhì)瘤的生長(cháng)，提高抗腫瘤能力，也避免了CD4+CD25+FOXP3+調節性T細胞的積累，可為臨床治療惡性腦膠質(zhì)瘤提供強有力的免疫治療方案和科學(xué)依據。

　　【3】CellRep：上海巴斯德所等FOXP3蛋白復合體組裝研究獲進(jìn)展

　　國際學(xué)術(shù)期刊《細胞》子刊CellReports在線(xiàn)發(fā)表了由中科院上海生命科學(xué)研究院生化與細胞所、中科院上海巴斯德研究所與美國賓夕法尼亞大學(xué)醫學(xué)院研究人員合作完成的研究論文StructuralandBiologicalFeaturesofFOXP3DimerizationRelevanttoRegulatoryTCellFunction。該研究發(fā)現賴(lài)氨酸乙?；{節了FOXP3蛋白復合體組裝，并解析出亮氨酸結構域二聚體結構，揭示了FOXP3蛋白相關(guān)生理功能的分子基礎，對進(jìn)一步深入理解正常及病理環(huán)境下FOXP3復合體組裝具有重要指導性意義。

　　FOXP3是決定調節性T細胞(Treg)分化及功能的關(guān)鍵性轉錄調控蛋白，主要表達于天然調節性T細胞(nTreg)及誘導性調節性T細胞(iTreg)中。FOXP3基因轉錄及蛋白表達是功能性FOXP3+Treg發(fā)育和分化過(guò)程中所必需的步驟，進(jìn)一步深入理解炎癥條件下FOXP3蛋白組裝的正負調節將為免疫相關(guān)疾病治療如感染性疾病、自身免疫性疾病、腫瘤、器官移植等提供新的藥物靶點(diǎn)及臨床干預手段。

　　【4】Immunity：Foxp3驅動(dòng)的表觀(guān)遺傳修飾失控的危害

　　調節性T細胞（Treg）在限制自身免疫和慢性炎癥中發(fā)揮著(zhù)重要作用，而調節性T細胞的生成由轉錄因子Foxp3調控。

　　5月10日，國際著(zhù)名期刊Immunity在線(xiàn)發(fā)表了圣猶大兒童研究醫院等機構的一篇題為L(cháng)ossofEpigeneticModificationDrivenbytheFoxp3TranscriptionFactorLeadstoRegulatoryTCellInsufficiency的研究論文，研究發(fā)現Foxp3驅動(dòng)的表觀(guān)遺傳修飾失控將導致調節性T細胞的不足，進(jìn)而使得機體在易感環(huán)境下發(fā)生自身免疫。

　　Foxp3gfp是一個(gè)亞等位基因。研究發(fā)現，它在NOD背景的小鼠中大大加速自身免疫糖尿病的發(fā)生。雖然在NOD和C57BL/6背景的小鼠中，天然調節性T細胞的生長(cháng)和功能在體外沒(méi)有顯著(zhù)地改變，但是在炎癥環(huán)境下天然調節性T細胞功能被擾亂，并且TGF-β介導的調節性T細胞的生長(cháng)也在減緩。

　　【5】多發(fā)性硬化癥與FOXP3基因

　　俄勒岡科學(xué)和健康大學(xué)的研究人員分析了反映身體抑制攻擊神經(jīng)纖維并使多發(fā)性硬化癥惡化的的免疫細胞的能力下降的遺傳變異。

　　在這項公布在7月的JournalofNeuroscienceResearch的研究中，俄勒岡的研究人員與ImmuneResponse公司合作發(fā)現多發(fā)性硬化癥（MS）病人的FOXP3基因表達水平較低，這種基因存在于一個(gè)T細胞亞類(lèi)中，并可能調節對MS和其他自體免疫疾病的防御。他們發(fā)現當FOXP3因異常表達而減少時(shí)，調節性T細胞（T-reg）的抑制活性也直線(xiàn)下降。這項研究首次將FOXP3與MS中的抑制作用的降低聯(lián)系在一起。

　　NeuroVax是一種由Vandenbark和同事共同開(kāi)發(fā)出的一種T細胞受體肽疫苗。有研究表明這種疫苗能夠增加MS病人FOXP3的表達水平。這項研究不但確定出了一個(gè)能顯示MS病人中較少的T-reg細胞的標記，而且還提供了一種校正這個(gè)問(wèn)題的一個(gè)方案。

　　在新的研究中，研究人員比較了19個(gè)健康捐贈者（包括15名婦女和4名年齡在22到61歲的男性）的血液樣品和19名MS病人（包括16名婦女和3名年齡在23到61歲的男性）的樣品。

　　【6】Nature：轉錄因子Foxp3的靶基因目錄首次公布

　　1月18日的《自然》發(fā)表了兩篇獨立的論文，首次給出了轉錄因子Foxp3的靶基因目錄。兩篇論文的研究方法和結果并不完全相同，但是它們的發(fā)表表明人類(lèi)在治療自免疫性疾病的研究上邁出了極其重要的一步。

　　科學(xué)家們以前發(fā)現調節性T細胞受到一種名為Foxp3的主調控基因的控制。主調控基因與單個(gè)基因結合從而控制它們的活動(dòng)進(jìn)而影響細胞的行為。實(shí)際上，如果Foxp3停止工作，人體就無(wú)法生產(chǎn)調節性T細胞。在這種情況下，普通T細胞就會(huì )破壞人體器官，引起各種自免疫性疾病。而直到現在，科學(xué)家們對Foxp3到底如何控制調節性T細胞所知甚少，因為他們對那些直接受到Foxp3影響的基因幾乎一無(wú)所知。

　　美國麻省Whitehead研究所的RichardYoung實(shí)驗室與Dana－Farber癌癥研究所的免疫學(xué)家HaraldvonBoehmer合作，運用Young實(shí)驗室開(kāi)發(fā)的DNA微陣列技術(shù)，對整個(gè)T細胞基因組進(jìn)行了掃描，發(fā)現了受Foxp3直接控制的30左右的基因以及一個(gè)名為Ptpn22的基因。他們還確認了702個(gè)Foxp3結合位點(diǎn)。另一個(gè)研究組由西雅圖華盛頓大學(xué)的AlexanderRudensky領(lǐng)導，他們確認了個(gè)1119個(gè)Foxp3結合位點(diǎn)。

　　【7】NatRevImmun：T細胞穩定性及FOXP3譜系特異性研究

　　國際著(zhù)名評論雜志NatureReviewsImmunology在線(xiàn)刊登了一篇評論文章“調節T細胞—穩定與承諾的一個(gè)問(wèn)題”（RegulatoryTcells：Aquestionofstabilityandcommitment），文章中，評論者針對TReg細胞的穩定性以及FOXP3的譜系特異性進(jìn)行了精彩的評論。

　　調節T（TReg）細胞通常由它們的轉錄因子叉頭盒子P3（FOXP3）的表達來(lái)定義，然而一些研究對TReg細胞的穩定性以及FOXP3的譜系特異性提出了質(zhì)疑。人類(lèi)活化T細胞能夠在沒(méi)有獲得一個(gè)調節表型的情況下下調FOXP3的表達，并且FOXP3+細胞能夠喪失FOXP3表達，并在炎癥或淋巴細胞減少的過(guò)程中獲得一個(gè)效應細胞表型。這項研究通過(guò)提出一個(gè)并不置于TReg細胞譜系中的較少的FOXP3+T細胞系的存在，從而化解了這些爭論。

　　作者培育了表達紅色熒光蛋白（RFP）的小鼠，從而能夠識別FOXP3+細胞，并且它們的后代與FOXP3的繼續表達無(wú)關(guān)（Foxp3GFPCreROSA26RFP小鼠）。在成年小鼠中，10%～20%的RFP+CD4+外圍T細胞（而非RFP+CD4+未成熟胸腺細胞）是FOXP3–，表明這些細胞在外圍抑制了FOXP3的表達。

　　【8】Cell：轉錄因子FoxP3的突變減緩關(guān)節炎加劇糖尿病

　　在多數免疫和炎癥環(huán)境下，淋巴內穩態(tài)是由各種各樣的調節性T細胞和轉錄因子FoxP3與特異的轉錄輔因子的相互作用來(lái)共同維持。

　　5月10日，Cell在線(xiàn)發(fā)表了哈佛醫學(xué)院和凱特林癌癥中心合作的一篇題為《AnN-TerminalMutationoftheFoxp3TranscriptionFactorAlleviatesArthritisbutExacerbatesDiabetes》研究文章，發(fā)現轉錄因子FoxP3N末端的一個(gè)突變可以減緩關(guān)節炎，反而卻加劇糖尿病。

　　研究報道了FoxP3的一個(gè)普通插入突變（GFP-Foxp3）改變了分子相互作用：阻止了與HIF-1a卻提高了與IRF4的相互作用。這些調節性T細胞的側面發(fā)生輕微地改變，導致過(guò)分地呈現依賴(lài)IRF4的轉錄子活性。GFP-FoxP3小鼠在保持調節性T細胞依賴(lài)IRF4的功能優(yōu)先地抑制T細胞幫助B細胞、Th2和Th17等細胞類(lèi)型的分化的同時(shí)，卻對自身免疫病表現出相異的敏感性：在K/BxN模型中對抗體介導的關(guān)節炎起防護作用，而在NOD背景的小鼠中對糖尿病表現出更高的易感性。

　　【9】NatMed：抗癌免疫新療法

　　通過(guò)小心調節重要免疫細胞的功能，科學(xué)家們開(kāi)發(fā)出了一種利用機體的免疫系統來(lái)攻擊腫瘤的全新癌癥免疫療法。研究人員通過(guò)控制免疫功能，由此縮小了腫瘤，且沒(méi)有觸發(fā)不必要的自身免疫反應。盡管新研究是在動(dòng)物身上完成，還沒(méi)有準備投入人類(lèi)臨床應用，這一利用一種關(guān)鍵蛋白來(lái)控制免疫功能的新方法，將推動(dòng)針對利用相同機制的候選藥物開(kāi)展進(jìn)一步的研究。

　　研究負責人、費城兒童醫院移植免疫學(xué)部WayneW.Hancock博士說(shuō)：“這項臨床前研究從原理上證實(shí)了，利用一種藥物調控一類(lèi)特殊的免疫抑制調節性T（Treg）細胞亞群，能夠安全地控制腫瘤生長(cháng)。它確實(shí)推動(dòng)該領(lǐng)域通向了一種潛在的重要的免疫新療法。”

　　Hancock說(shuō)：“在免疫學(xué)中有一個(gè)基礎矛盾：為什么免疫系統不會(huì )阻止癌癥？答案非常復雜，很多涉及了免疫系統元件間的微妙平衡：盡管免疫保護我們對抗疾病，但過(guò)度積極的免疫反應有可能觸發(fā)危險的、甚至是威脅生命的自身免疫反應攻擊機體自身。”

　　在當前的研究中，Hancock將焦點(diǎn)放在了稱(chēng)之為Foxp3+Tregs細胞的免疫細胞亞型上。已知Foxp3+Tregs細胞能夠限制自身免疫，但也往往抑制了抗腫瘤免疫反應。“我們需要找到一種方法來(lái)減小Treg功能，使得既能夠實(shí)現抗腫瘤活性，又不會(huì )導致自身免疫反應。”

　　Hancock研究小組證實(shí)，抑制p300酶可以影響另一種蛋白Foxp3的功能，Foxp3在控制Tregs細胞生物學(xué)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。通過(guò)敲除表達p300的基因，研究人員安全地減小了小鼠體內Treg細胞的功能，限制了腫瘤生長(cháng)。值得注意的是，他們通過(guò)采用一種在正常小鼠中抑制p300的藥物，在獲得了對p300和Tregs細胞相同的效應。

　　【10】Immunity：上海生科院免疫研究的新成果

　　來(lái)自中科院上海生命科學(xué)研究院、約翰霍普金斯大學(xué)醫學(xué)院的研究人員證實(shí)，泛素連接酶Stub1通過(guò)促進(jìn)轉錄因子Foxp3降解，負向調控了調節性T(Treg)細胞的抑制活性。研究論文發(fā)表在8月22日的《免疫》（Immunity）雜志上。

　　中科院上海生命科學(xué)研究院的李斌（BinLi）研究員和約翰霍普金斯大學(xué)醫學(xué)院的潘帆（FanPan）博士為這篇論文的共同通訊作者。李斌課題組當前的研究焦點(diǎn)是具有免疫調節功能的T細胞的一個(gè)亞群，即CD4+CD25+FOXP3+調節性T細胞在人類(lèi)重大病毒性傳染病包括艾滋病，乙型及丙型病毒性肝炎中的生理功能及其調節機理。

　　Treg是一類(lèi)具有較低的增殖能力，能夠抑制免疫反應的特殊CD4+細胞亞群。在免疫病理、移植物耐受、阻止自身免疫細胞反應和維持機體免疫平衡方面發(fā)揮重要的作用。Treg細胞在體內外具有調節功能，Treg細胞缺乏或功能抑制可導致如類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎和系統性紅斑狼瘡等多種自身免疫疾病。近年來(lái)，Treg細胞成為了免疫學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。

　　FOX（forkheadbox）是脊椎動(dòng)物叉頭樣轉錄因子的總稱(chēng)，是一個(gè)具有多種功能的轉錄因子大家族，通常和細胞生長(cháng)發(fā)育的調控有關(guān)。Foxp3是叉頭樣轉錄因子家族中的成員。研究表明，Foxp3是決定Treg細胞分化和功能的關(guān)鍵性轉錄調控蛋白，主要表達于天然天然調節性T細胞(nTreg)及誘導性調節性T細胞(iTreg)中。在炎癥過(guò)程中，Foxp3下調可使Treg細胞獲得效應性T細胞樣功能。但目前對于這一分子機制并不是很清楚。

　　【11】NatMed：類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的新疾病分子機理

　　近日來(lái)自上海交通大學(xué)醫學(xué)院和中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院的研究人員揭示了類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的新疾病分子機理。證實(shí)在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎中TNF-α抑制FOXP3磷酸化，導致了調節性T細胞功能受損。

　　中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院/上海交通大學(xué)醫學(xué)院免疫學(xué)研究所的臧敬五教授為這篇論文的通訊作者。臧敬五教授是世界知名的免疫學(xué)家，現擔任《PNAS》，《JournalofClinicalInvestigation》，《JournalofImmunology》，《GeneTherapy》等多個(gè)著(zhù)名醫學(xué)雜志的評委。迄今在國際雜志上發(fā)表了100余篇論文、專(zhuān)著(zhù)。其中部分以第一作者或通訊作者身份發(fā)表在《Science》、《Lancet》、《J.Exp.Med》等國際一流科學(xué)刊物。論文引用總數達一千余次。

　　類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎是一種自身免疫性疾病，這種疾病會(huì )引起肢體嚴重畸形，關(guān)節滑膜炎及漿膜、心肺、皮膚、眼、血管等結締組織廣泛性炎癥，類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎發(fā)病率高，是一個(gè)世界范圍內的疾病，分布于所有的種族和民族。類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎至今尚無(wú)特效療法，仍停留于對炎癥及后遺癥的治療，因此解析這一疾病的分子機理，對盡早找出能對抗這一疾病的靶標，改善疾病治療具有重要意義。

　　【12】攻擊自身免疫性疾病的新分子途徑

　　FOXP3基因發(fā)生突，會(huì )導致免疫細胞喪失功能，引起許多自身免疫性疾病。賓州大學(xué)醫學(xué)院研究人員發(fā)現，當組蛋白乙酰轉移酶（histoneacetyltransferases）打開(kāi)，或者當組蛋白去乙?；福╤istonedeacetylases）關(guān)閉時(shí)，免疫調節細胞功效更持久。研究結果刊登于下周《PNAS》。

　　一種被稱(chēng)為免疫調節細胞（immuneregulatorycell）的白細胞發(fā)生故障，多發(fā)性硬化、糖尿病和關(guān)節炎等疾病惡化。在人類(lèi)，引發(fā)這種故障的一種原因是FOXP3基因突變。賓州大學(xué)醫學(xué)院的研究人員發(fā)現，對一種作用于FOXP3的蛋白進(jìn)行修飾，有助于調節免疫細胞的生物學(xué)作用。這些發(fā)現對治療自身免疫相關(guān)性疾病有重要提示意義。

　　“我們發(fā)現一種機制，利用藥物穩定免疫調節細胞、戰勝自身免疫性疾病，”文章高級作者M(jìn)arkGreene博士說(shuō)，“對于FOXP3蛋白的工作機制，所知道的還很少。”