8歲的埃米莉-懷特海德(EmilyWhitehead)5歲就被診斷出患上急性淋巴細胞白血病(ALL)這種可怕的癌癥，第一輪化療時(shí)便受感染，雙腿幾乎不保，經(jīng)治療后病情有所緩解，計劃骨髓移植。然而等待骨髓移植期間白細胞又一次復發(fā)，這次再也無(wú)計可施的她6歲時(shí)接受了CART(T細胞嵌合抗原受體)免疫細胞治療，她是第一位接受CAR細胞治療的兒童患者。小埃米莉接受的是一種除了大膽的實(shí)驗性治療外還從未對一個(gè)孩子進(jìn)行的試驗性療法：抽取小埃米莉的血液，在其中提取她的白細胞，利用改良的艾滋病毒對這些白細胞進(jìn)行改造，教會(huì )它們識別腫瘤細胞并進(jìn)行殺傷。改造后的白細胞又重新輸回小姑娘的體內。經(jīng)歷了噩夢(mèng)般的連續高燒后，小埃米莉掙脫了死神的束縛重新醒了過(guò)來(lái)。

　　接受這種療法之后的兩年埃米莉身體健康，可以跟家里的小狗滾作一團，可以上學(xué)，可以學(xué)鋼琴，她的頭發(fā)也長(cháng)出來(lái)了扎成馬尾辮，可以像其他孩子一樣體驗生命的美好，醫生和科學(xué)家們的瘋狂試驗成功了。CART的出現使人們在對抗癌癥這一隱性又無(wú)處不在的惡魔的戰爭中，找到了扭轉戰局的契機。

　　在2015年的深圳國際BT領(lǐng)袖峰會(huì )上，美國賓夕法尼亞州大學(xué)終身教授、美國科學(xué)院院士卡爾-朱恩教授在會(huì )上發(fā)表了主題演講：決勝癌癥，向人們介紹CART這種神奇的療法。

　　卡爾-朱恩教授是CART技術(shù)的發(fā)明者，迄今已發(fā)表超過(guò)360篇SCI論文，申請專(zhuān)利46項，授權31項，2014年，FierceBiotech將他評為“全球生物制藥界最有影響力的科學(xué)家”。

　　埃米莉戰勝癌癥并非個(gè)例，卡爾-朱恩教授介紹說(shuō)，接受CAR-T療法的還有一個(gè)美籍華人小男孩，“我上次見(jiàn)到他，我問(wèn)他癌癥怎么樣，他說(shuō)他全身的肌肉很痛，在得到治療之后，他說(shuō)他已經(jīng)想要并且認為自己可以成為一名棒球手。”

　　2014年12月，在美國血液學(xué)學(xué)會(huì )(ASH)的會(huì )議上，JunoTherapeutics公司的科學(xué)家報告了在進(jìn)行當中的嵌合抗原受體(CAR)T細胞療法“JCAR015”1期治療的情況。在治療中，27位急性淋巴性白血病(ALL)成年患者中有24位的病情有所緩解，其中6人在超過(guò)一年時(shí)間里都沒(méi)有受到該疾病的困擾。急性淋巴性白血病是一種非常難以治療的疾病，而且病情發(fā)展迅速，大部分患者會(huì )在幾個(gè)月內死去。

　　JunoTherapeutics公司的創(chuàng )始人之一米歇爾-薩德蘭(MichelSadelain)說(shuō)：“對于那些已經(jīng)無(wú)法對其他治療方法做出反應的患者來(lái)說(shuō)，這樣的療效是出乎意料的。”

　　這家位于西雅圖的公司創(chuàng )辦于2013年，目前已經(jīng)擁有4種正在試驗中的靶向CD19分子的CAR-T細胞治療技術(shù)。這些療法的原理很簡(jiǎn)單：提取病人血液中的T細胞，通過(guò)基因修飾，使這些細胞能夠識別并殺死腫瘤細胞；這種修飾是利用病毒載體將一種人工的，或嵌合的特異性癌癥相關(guān)抗原——在這個(gè)例子中是與B細胞有關(guān)的血液細胞表面表達的CD19抗原——注入到T細胞中，再把這些T細胞輸入患者體內。修飾后的T細胞能夠識別并殺死腫瘤細胞，同時(shí)使免疫系統中的其他參與者重新開(kāi)始活動(dòng)。“CAR療法同時(shí)也是細胞療法、基因療法和免疫療法，”薩德蘭說(shuō)，“它在根本原理上與目前所有的藥物療法都不一樣。”在急性淋巴性白血病、非何杰金氏淋巴瘤和慢性淋巴細胞白血病(CLL)的治療試驗中，Juno公司的CD19-CAR-T細胞技術(shù)都獲得了預期的效果。

　　在美國血液學(xué)學(xué)會(huì )的會(huì )議之后幾星期，Juno公司的股票上市，市值達到2.646億美元，是2014年最大的生物技術(shù)IPO。在一個(gè)月時(shí)間里，該公司的市值從20億美元猛漲到47億美元，成為十年來(lái)最大的生物技術(shù)公司之一。到2016年底，Juno公司計劃能有10種針對6種疾病的藥物進(jìn)行試驗并上市，同時(shí)利用CAR-T細胞技術(shù)打造一個(gè)全新的生產(chǎn)基地。

　　Juno公司并不孤單。CART最開(kāi)始只有一系列非常有限的學(xué)院機構，現在已經(jīng)成為備受關(guān)注的新領(lǐng)域正在發(fā)展，學(xué)術(shù)機構、研究機構，無(wú)論是來(lái)自美國和中國，都正在積極的參與。從2013年末期到2014年，再到現在，這個(gè)新領(lǐng)域中發(fā)生的一切，包括科學(xué)研究、公司合作以及資金注入等活動(dòng)一直沒(méi)有停歇。到目前為止，大多數主要的制藥公司都進(jìn)入了CAR-T細胞技術(shù)的競技場(chǎng)。

　　過(guò)去兩年中，至少有6家公司簽下了價(jià)值數億美元的合同，隨著(zhù)未來(lái)各種產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)腳步，預計還會(huì )有更多的資金流入。目前已經(jīng)有數十項相關(guān)的臨床試驗正在進(jìn)行。有關(guān)CAR-T的抗原受體細胞在全世界有77個(gè)大大小小的臨床實(shí)驗正在進(jìn)行，它覆蓋很多不同的地方，最多的是美國有48個(gè)臨床實(shí)驗，中國第二位，有20個(gè)相關(guān)的臨床試驗，還有八個(gè)在歐洲地區，中國在不斷開(kāi)發(fā)、制定標準，歐洲也在努力的趕上。

　　通過(guò)對T淋巴細胞進(jìn)行修飾，使嵌合抗原受體(chimericantigenreceptors，CARs)得到表達，科學(xué)家能夠使細胞識別并殺死那些逃過(guò)免疫系統的腫瘤細胞。嵌合抗原受體能夠識別癌癥特異性的抗原。這一過(guò)程涉及到提取病人的T細胞，將一個(gè)嵌合抗原受體的基因轉入，然后把轉入后的細胞注入到病人體內

　　漫長(cháng)的研發(fā)

　　CAR-T細胞療法并不是一夜之間就出現的，而是經(jīng)歷了長(cháng)期的研究和開(kāi)發(fā)。20世紀80年代晚期，以色列魏茨曼科學(xué)研究學(xué)院的化學(xué)家兼免疫學(xué)家齊利格-伊薩哈(ZeligEshhar)開(kāi)發(fā)了第一種CAR-T細胞。1990年，伊薩哈休了一個(gè)年假，來(lái)到美國國立衛生研究院(NIH)，與斯蒂芬-羅森伯格(StevenRosenberg)合作研究靶向人體黑素瘤的嵌合抗原受體。伊薩哈說(shuō)：“我們設計CAR-T細胞是為了克服T細胞攻擊腫瘤細胞時(shí)遇到的一系列問(wèn)題。”這些問(wèn)題包括腫瘤細胞能使組織相容性復合分子靜默，從而避開(kāi)免疫系統的識別，以及逐漸免疫抑制的腫瘤微環(huán)境。

　　伊薩哈和羅森伯格一種模塊設計的方式構建了CAR-T細胞，包括一種細胞外的特異性靶向癌細胞的抗體，后來(lái)增加了一種能加強CAR-T細胞活動(dòng)的胞內共刺激信號域，使T細胞能更快地增殖并殺死癌細胞?；谶@項工作，學(xué)術(shù)界和制藥業(yè)的研究者開(kāi)始針對模塊設計中的每一個(gè)部分進(jìn)行了開(kāi)發(fā)和改進(jìn)。生物制藥公司KitePharma的首席執行官ArieBelldegrun說(shuō)：“最終我們需要20年時(shí)間，去學(xué)會(huì )讓這些細胞發(fā)揮最大的抗癌作用。”目前，KitePharma公司正在進(jìn)行6項CAR-T細胞的試驗，針對B細胞白血病和淋巴瘤，以及惡性膠質(zhì)瘤等疾病。伊薩哈是該公司科學(xué)顧問(wèn)團隊的成員，他依然和羅森伯格保持合作關(guān)系，后者在該公司擔任特別顧問(wèn)。

　　Juno公司目前正在加緊開(kāi)發(fā)兩種第二代CAR技術(shù)，希望在未來(lái)能加強或抑制T細胞的活動(dòng)，以防副作用的發(fā)生。新的所謂“裝甲”嵌合抗原受體能夠通過(guò)與一種信號蛋白——如IL-12——協(xié)同作用，對抑制腫瘤的微環(huán)境起到削弱作用。IL-12蛋白能夠刺激T細胞的活動(dòng)。Juno公司相信“裝甲CAR”技術(shù)將會(huì )在固體瘤的治療中發(fā)揮重要作用，在這類(lèi)癌癥的治療中，腫瘤微環(huán)境和較強的免疫抑制機制會(huì )導致抗腫瘤反應變得更加棘手。

　　與Juno公司一樣，位于休斯敦的BellicumPharmaceuticals也在開(kāi)發(fā)更為精細的下一代CAR-T細胞治療技術(shù)。為了更好地控制CAR-T細胞引起的抗原活動(dòng)，該公司將兩個(gè)共刺激信號域與抗原識別域分離，移到一個(gè)分離的分子開(kāi)關(guān)上，從而可以用小分子藥物RIMiducid進(jìn)行控制。這些T細胞被稱(chēng)為GoCAR-Ts，只有暴露在兩種癌細胞和這種小分子藥物的情況下才能被完全激活。

　　齊利格？伊薩哈和斯蒂芬？羅森伯格利用模塊設計的方式構建了第一種CAR-T細胞，包括一種細胞外的特異性靶向癌細胞的抗體、一種膜運輸組件和一種能加強CAR-T細胞活動(dòng)的胞內共刺激信號域。第二和第三代CAR-T細胞技術(shù)增加了細胞內的共刺激信號域，同時(shí)也增加了受體的數量，使T細胞攻擊的靶向更加準確，減少副作用。

　　除了對CAR-T細胞本身的組件進(jìn)行改裝之外，研究者還在嘗試不同的方法，將受體引入患者的細胞內部。在德州大學(xué)安德森癌癥研究中心，勞倫斯-庫珀(LaurenceCooper)及其同事正利用被稱(chēng)為“睡美人”的非病毒系統——從魚(yú)類(lèi)中獲得的轉座子——將基因轉入到基因組中。庫珀說(shuō)：“這一系統利用電穿孔技術(shù)將‘睡美人’系統的部件轉入T細胞中。”他希望這一系統能比病毒載體更加簡(jiǎn)易且成本更低。

　　盡管CAR-T細胞一開(kāi)始是作為單一藥物治療進(jìn)行試驗的，但研究者也在考慮如何將CAR-T細胞與其他免疫療法更好地結合起來(lái)?？?朱恩教授告訴記者，通常一種藥物上市需要8-12年的時(shí)間，而CART療法從2010年第一次臨床試驗，很有可能在2017年通過(guò)美國藥監局的批準，盡管現在大部分的研究主要關(guān)注發(fā)展到晚期、其他治療方法已經(jīng)無(wú)效的疾病，但卡爾？朱恩表示CART技術(shù)是一種平臺，300種癌癥最后都可以通過(guò)CART產(chǎn)生不同的抗原來(lái)治療，“這是一種有生命的藥物，因為它進(jìn)入人體后會(huì )自己繼續繁殖”，這些新的免疫療法能夠在未來(lái)取代以往標準的治療方法。

　　過(guò)去幾年中，制藥界在抗癌技術(shù)領(lǐng)域十分活躍，6家公司參與的交易總額已經(jīng)超過(guò)5億美元。除了資金流入的潛力巨大之外，美國食品與藥物管理局(FDA)采取的措施也促進(jìn)了該領(lǐng)域的發(fā)展。為了滿(mǎn)足不斷增長(cháng)的醫療需求，FDA給予了CAR-T細胞療法優(yōu)先評估的待遇。許多這類(lèi)療法都獲得了“罕見(jiàn)病療法”和“突破性療法”的認證?？焖俚墓芾韺徍藱C制，反過(guò)來(lái)促進(jìn)了技術(shù)得更快速開(kāi)發(fā)和資金的更快流入。2014年11月，FDA給予了Juno公司的“JCAR015”以“罕見(jiàn)病療法”的認證；Kite公司開(kāi)發(fā)的緩解非何杰金氏淋巴瘤的“KTE-C19”也獲得了FDA和歐洲藥品局的認證。賓夕法尼亞大學(xué)和Novartis公司開(kāi)發(fā)的“CTL019”(用于治療急性淋巴性白血病)也于去年7月獲得了“突破性療法”的認證。

　　隨著(zhù)研究的深入，臨床試驗的結果也不斷給人帶來(lái)希望。參與這場(chǎng)研究競賽的科學(xué)家被這些試驗結果所鼓舞，許多人都認為CAR-T細胞療法是癌癥治療的未來(lái)。盡管卡爾？朱恩直言CART療法需要特殊的生態(tài)環(huán)境，如何把目前專(zhuān)業(yè)人員處理的復雜精細過(guò)程自動(dòng)化流程化仍是一個(gè)很大的難題，但“這些試驗正在宣告化學(xué)療法走在被淘汰的道路上”。