“這項原創(chuàng )性極高的研究工作揭開(kāi)了在炎癥領(lǐng)域潛伏多年的‘黑匣子’，是炎癥領(lǐng)域研究的重要里程碑，具有‘非凡的重要性’！”獲得國際權威期刊《自然》雜志的4位審稿人如此評價(jià)的，是倫敦當地時(shí)間9月16日下午6時(shí)（北京時(shí)間17日凌晨1時(shí)）在該雜志在線(xiàn)發(fā)表的一篇長(cháng)文，其內容是解析細胞炎性壞死關(guān)鍵分子機制，通訊作者為北京生命科學(xué)研究所資深研究員邵峰博士。

　　據悉，該發(fā)現破解了一個(gè)重要的科學(xué)難題，為治療痛風(fēng)、敗血癥和家族性地中海熱等免疫疾病提供了理論指導，同時(shí)也開(kāi)辟了一個(gè)全新的細胞炎性壞死研究領(lǐng)域。

　　重要

　　了解細胞炎性壞死的分子機制，對自身性炎癥或自身免疫性疾病的治療非常重要

　　邵峰介紹，在成年人的身體里，每天大約有500億—700億個(gè)細胞死亡，大部分是細胞主動(dòng)“自殺”。這種細胞“自殺”有助于人類(lèi)去除機體內已完成正常生理功能、不再需要的細胞，控制癌細胞繁殖或其它已發(fā)生功能紊亂的細胞。同時(shí)，細胞“自殺”也是清除各種微生物病原體感染的重要手段。

　　“細胞‘自殺’有幾種，其中非常重要的一類(lèi)叫細胞炎性壞死（學(xué)名為細胞‘焦亡’）。”邵峰說(shuō)，這種細胞死亡可以激活強烈的炎癥反應，外在癥狀包括發(fā)燒、紅腫、疼痛等。

　　“細胞炎性壞死和發(fā)炎在人類(lèi)身體對抗感染的過(guò)程中發(fā)揮著(zhù)非常關(guān)鍵的作用。想象一下，細胞是一個(gè)‘小房子’，病原體躲進(jìn)‘小房子’，在里面復制、繁殖，最終可能導致細胞和機體功能紊亂、感染疾病。在這種情況下，最好的辦法就是把‘小房子’炸開(kāi)，讓病原體暴露出來(lái)，同時(shí)釋放信號招募、激活身體免疫系統的其它吞噬細胞，來(lái)消滅病原體。”邵峰說(shuō)，細胞炎性壞死正是“炸開(kāi)”被病原體入侵的細胞“小房子”，并激活免疫系統的有效方法。

　　“但是，細胞炎性壞死是一把雙刃劍。”邵峰解釋?zhuān)斎梭w中由于遺傳突變發(fā)生不正常的細胞炎性壞死時(shí)，會(huì )導致諸如痛風(fēng)等多種自身性炎癥或自身免疫性疾病。同時(shí)，過(guò)度細胞炎性壞死也是細菌感染導致內毒素休克和敗血癥的最本質(zhì)原因。“因此，了解細胞炎性壞死的分子機制，對這些疾病的治療非常重要。”

　　去年有研究報道表明，HIV（人類(lèi)免疫缺陷病毒）感染和艾滋病的發(fā)生也和細胞炎性壞死密切相關(guān)。“如果這一研究被證明是正確的，那么就可能為避免HIV感染和治療艾滋病提供新思路。”邵峰說(shuō)。

　　揭秘

　　通過(guò)對近2.2萬(wàn)個(gè)基因的系統篩查，終于抓獲細胞炎性壞死的“殺手”

　　“只有在分子水平上了解細胞炎性壞死的發(fā)生過(guò)程，才能有針對性地開(kāi)發(fā)藥物。”邵峰介紹，自20世紀90年代以來(lái)，細胞炎性壞死就是國際生命科學(xué)領(lǐng)域的熱門(mén)課題，目前全球多個(gè)頂尖實(shí)驗室的科學(xué)家都在破譯細胞炎性壞死的密碼。遺憾的是，至今科學(xué)界對其發(fā)生的分子機制知之甚少。

　　“在機體細胞的內部，存在識別病原感染的觸覺(jué)、聽(tīng)覺(jué)和視覺(jué)系統，這些系統在感知病原體侵入后，可以激活一類(lèi)被稱(chēng)為‘半胱天冬酶’的蛋白酶（caspase）。”邵峰說(shuō)，這些蛋白酶類(lèi)似于蛋白質(zhì)“剪刀”，其主要功能是剪切其它蛋白質(zhì)。此前的研究表明，細胞炎性壞死主要由兩把這樣的“剪刀”完成，其中一把“剪刀”——caspase—1早在上世紀90年代初就被科學(xué)家們發(fā)現，它接收來(lái)自天然免疫系統在感知各種不同病原體后發(fā)出的多種指令；而另一把“剪刀”——caspase—4則通過(guò)直接識別細菌內毒素分子，專(zhuān)門(mén)負責感知病原細菌的感染，是控制內毒素休克和細菌敗血癥等嚴重疾病發(fā)生的關(guān)鍵因子。“20多年來(lái)科學(xué)家并不清楚，這些‘剪刀’究竟是通過(guò)剪切什么樣的蛋白質(zhì)，來(lái)啟動(dòng)炎性壞死發(fā)生的。”

　　6年前，邵峰實(shí)驗室開(kāi)始聚焦這一國際熱門(mén)領(lǐng)域。他帶領(lǐng)博士研究生石建金和博士后趙越等研究人員，在北生所基因中心和高通量測序中心多位同仁的幫助下，通過(guò)最新的基因組編輯技術(shù)，對人類(lèi)基因組中的近2.2萬(wàn)個(gè)基因進(jìn)行徹底的系統篩選，最終發(fā)現了一個(gè)在細胞炎性壞死中發(fā)揮關(guān)鍵作用的蛋白質(zhì)GSDMD。研究表明，在細胞中去除該蛋白質(zhì)，細胞便不能再發(fā)生炎性壞死。

　　“更重要的是，我們發(fā)現這個(gè)蛋白就是引發(fā)細胞炎性壞死的直接‘殺手’。”邵峰告訴記者，在正常情況下，GSDMD蛋白質(zhì)會(huì )被自身攜帶的“枷鎖”鎖住，處于沒(méi)有活性的休眠狀態(tài)；當caspase被激活后，就會(huì )在GSDMD蛋白質(zhì)的中間區域進(jìn)行特異性的剪切，剪掉束縛它的“枷鎖”，被解放的“殺手”自己即可直接執行細胞炎性壞死——讓細胞膜發(fā)生破裂而死亡。

　　深入

　　一方面著(zhù)手藥物開(kāi)發(fā)，同時(shí)繼續捕捉其余“殺手”

　　“對于疾病治療來(lái)說(shuō)，GSDMD蛋白質(zhì)這個(gè)‘殺手’卻是帶來(lái)希望的全新藥物靶點(diǎn)。”邵峰說(shuō)，他們已經(jīng)開(kāi)始著(zhù)手研發(fā)藥物。“第一步是研制針對GSDMD蛋白質(zhì)的抑制劑，然后再細化分類(lèi)，針對不同疾病研發(fā)不同的藥物。這個(gè)過(guò)程會(huì )比較長(cháng)，最快也得5年。”

　　讓邵峰他們更激動(dòng)的是，“殺手”不止一個(gè)。“我們的研究表明，GSDMD屬于一個(gè)被稱(chēng)為Gasdermin的功能完全未知的蛋白家族，該家族還包括GSDMA、GSDMB、GSDMC、DFNA5、DFNB59等成員。這些類(lèi)似GSDMD的‘殺手’在接到人體天然免疫系統的其它命令后，同樣能導致細胞炎性壞死。它們分布在人體的不同部位，都是單線(xiàn)聯(lián)系，‘上線(xiàn)’是誰(shuí)，發(fā)出什么樣的指令，針對的病原體是什么，目前都不清楚。”邵峰說(shuō)。

　　“炎性壞死研究還有很多未解之謎，我們在研發(fā)藥物的同時(shí)，也在捕捉其他‘殺手’。”邵峰說(shuō)，鑒于細胞炎性壞死在自身免疫疾病、敗血癥、艾滋病等疾病中的重要作用，針對GSDMD和相關(guān)蛋白作為靶點(diǎn)設計藥物，將可能幫助人們治療這些疾病。