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Cancer cell:禮來(lái)研發(fā)新分子全面狙擊RAF突變腫瘤

2015-09-09 來(lái)源:健客網(wǎng)社區  標簽: 掌上醫生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:RAF激酶家族能夠調節細胞生長(cháng),分化以及生存等一系列生命過(guò)程,而RAF基因突變也是導致多種惡性腫瘤發(fā)生的重要誘因,RAS-RAF-MEK-ERK信號途徑的異常激活在許多腫瘤細胞中都會(huì )存在,因此RAF也成為抗腫瘤藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中一個(gè)非常有吸引力作用靶點(diǎn)。

  近日,美國禮來(lái)制藥公司的研發(fā)人員在國際學(xué)術(shù)期刊CancerCell上發(fā)表了一項最新研究進(jìn)展,他們開(kāi)發(fā)了一種小分子藥物能夠抑制所有的RAF亞型,這對于攜帶RAF突變的腫瘤治療具有重要意義。

  RAF激酶家族能夠調節細胞生長(cháng),分化以及生存等一系列生命過(guò)程,而RAF基因突變也是導致多種惡性腫瘤發(fā)生的重要誘因,RAS-RAF-MEK-ERK信號途徑的異常激活在許多腫瘤細胞中都會(huì )存在,因此RAF也成為抗腫瘤藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中一個(gè)非常有吸引力作用靶點(diǎn)。

  在這項最新研究中,研究人員證明這種編號為L(cháng)Y3009120的小分子藥物是一種pan-RAF和RAF二聚體抑制劑,能夠抑制所有的RAF亞型并能夠占據RAF二聚體中的每個(gè)組成蛋白。他們通過(guò)生化和細胞實(shí)驗分析證明LY3009120能夠以類(lèi)似的親和性抑制ARAF,BRAF和CRAF三個(gè)不同亞型,而之前開(kāi)發(fā)的威羅菲尼和達拉非尼兩種BRAF靶向治療藥物都只對BRAF具有較強的抑制活性而對CRAF幾乎沒(méi)有作用。

  除此之外,研究人員還發(fā)現在RAS突變腫瘤細胞中,這三種分子對MEK和ERK的磷酸化表現出不同的效應:其中威羅菲尼會(huì )以濃度依賴(lài)性方式促進(jìn)MEK和ERK的磷酸化,達拉非尼在濃度小于1uM時(shí)會(huì )促進(jìn)MEK和ERK的磷酸化激活,當濃度達到10uM時(shí)會(huì )抑制MEK和ERK的磷酸化,與前兩者相比LY3009120表現出最小的矛盾性信號激活現象,只有在非常低的濃度下才會(huì )表現出輕微的促磷酸化作用。

  LY3009120能夠誘導BRAF-CRAF二聚化但會(huì )抑制其下游MEK和ERK的磷酸化,這表明這種小分子能夠有效地抑制BRAF-CRAF異二聚體的激酶活性。進(jìn)一步分析表明LY3009120還可以抑制其他不同的RAF二聚體形式,其中包括BRAF和CRAF各自形成的同二聚體。

  這項研究表明LY3009120具有最小的矛盾性信號途徑激活現象,還會(huì )抑制MEK1/2磷酸化,同時(shí)對攜帶KRAS,NRAS以及RBAF突變的多種模型表現出抗腫瘤活性,因此這種小分子藥物對于攜帶RAF突變的腫瘤的治療具有重要意義。

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