在譽(yù)為“永遠朝陽(yáng)產(chǎn)業(yè)”的醫藥行業(yè)中，生物藥無(wú)疑備受矚目。世界上第一個(gè)生物藥重組胰島素上市于1982年，此后開(kāi)始了一個(gè)生物藥的新時(shí)代。

　　根據IMS的相關(guān)統計，全球生物藥的銷(xiāo)售額近十年翻了7倍。2014年，全球生物藥市場(chǎng)已經(jīng)達到了1610億美元，全球藥物銷(xiāo)售排名前十位中有6個(gè)為生物藥。據EvaluatePharma預測，全球生物藥品市場(chǎng)未來(lái)繼續保持快速增長(cháng)，2014～2020年的年復合增長(cháng)率約10.1%，預計2020年全球生物藥市場(chǎng)有望突破2870億美元。由于技術(shù)、市場(chǎng)、醫療體系方面的優(yōu)勢，美國目前占據了全球生物藥市場(chǎng)50%的份額。

　　中國一直很重視生物藥的研發(fā)。近30年經(jīng)濟的蓬勃發(fā)展，為生物藥產(chǎn)業(yè)奠定了良好的基礎，從1995年干擾素的上市，到后期白介素、胰島素、EPO，再到2006年的益賽普、2008年健尼哌等，我國涌現了一批重大的生物藥科研和產(chǎn)業(yè)化成果。

　　根據醫藥產(chǎn)業(yè)經(jīng)濟運行庫的統計數據，2014年我國藥品的年銷(xiāo)量已經(jīng)達到2750億元，其中生物藥的銷(xiāo)售量占處方藥市場(chǎng)份額的比例大約在5%，與歐美國家相比仍有較大的差距。但是，隨著(zhù)我國藥品標準的提高，生物藥的安全性和有效性逐步被醫生和患者認可，臨床上生物藥的使用率正在明顯提高。

　　近年來(lái)，國內制藥企業(yè)逐步重視生物藥的研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化，由此誕生了一批有實(shí)力的生物藥企業(yè)，如中信國健、康弘生物、百泰生物、長(cháng)春金賽等。以生物藥中銷(xiāo)售額最大的單抗藥物為例，目前我國共有19個(gè)單抗類(lèi)產(chǎn)品上市，其中進(jìn)口產(chǎn)品11個(gè)，國內產(chǎn)品已經(jīng)達到8個(gè)。隨著(zhù)技術(shù)水平不斷提高，國家法規逐步完善，相關(guān)指導文件的出臺，國產(chǎn)生物藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展迎來(lái)了新的發(fā)展機遇。

　　在此，我們匯總和點(diǎn)評一下2015年即將或已經(jīng)獲得批準的國內自主研發(fā)生物藥(按業(yè)界關(guān)注度順序)，以饗讀者。

　　1、安佰諾

　　(注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白)

　　開(kāi)發(fā)方：海正藥業(yè)

　　適應癥：類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎

　　進(jìn)度：7月收到GMP證書(shū)

　　亮點(diǎn)：“重磅炸彈”依那西普的生物類(lèi)似物，海正輝瑞負責營(yíng)銷(xiāo)

　　同類(lèi)產(chǎn)品：益賽普(中信國健)、強克(上海賽金)、恩利(輝瑞)

　　海正藥業(yè)7月正式發(fā)布公告，公司“注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白”(注冊商標名：安佰諾)收到GMP證書(shū)。

　　安佰諾為海正藥業(yè)自主研發(fā)的第一個(gè)大分子藥物，是依那西普(etanercept)的生物類(lèi)似物(biosimilar)，即重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白，是Ⅱ型腫瘤壞死因子受體P5的細胞外部分和人IgG1的Fc段基因工程融合的蛋白二聚體。依那西普是全球首個(gè)用于治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎和強直性脊柱炎的可溶性腫瘤壞死因子拮抗劑，通過(guò)中和腫瘤壞死因子體內生物學(xué)活性而發(fā)揮治療作用，目前獲批的規格為12.5mg/瓶和25mg/瓶，適應癥為“中度至重度活動(dòng)性類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎”、“活動(dòng)性強直性脊柱炎”和“18歲及18歲以上成人中度及重度斑塊狀銀屑病”。

　　目前國內上市的同類(lèi)藥物有中信國健的益賽普(2005年獲批)、上海賽金的強克(2011年獲批)以及輝瑞的恩利。其中，恩利(依那西普)2013年全球銷(xiāo)售額為87.76億美元，是當之無(wú)愧的“重磅炸彈”。益賽普作為第一個(gè)在中國上市的TNFα-Fc融合蛋白，抓住了中國市場(chǎng)的好時(shí)機，已上市10年，目前年銷(xiāo)售額已接近10億元。

　　據推測，2012年成立的海正輝瑞將負責安佰諾的營(yíng)銷(xiāo)工作。就在不久前，海正輝瑞白驊董事長(cháng)宣布，蔣世東先生將于7月1日起被聘任為海正輝瑞制藥有限公司的CEO。蔣世東于1989年開(kāi)始在輝瑞連續工作了22年的時(shí)間，具有豐富的營(yíng)銷(xiāo)和管理經(jīng)驗。業(yè)界對安百諾的市場(chǎng)表現充滿(mǎn)期待。

　　資料顯示，自2004年起，海正陸續投入近10億元用于生物藥平臺建設和研發(fā)。安佰諾早在2011年就完成了Ⅲ期臨床試驗，并在2013年7月申報生產(chǎn)。2014年4月，海正藥業(yè)遞交了補充資料，并在2014年9月同時(shí)進(jìn)入產(chǎn)品注冊現場(chǎng)檢查和生產(chǎn)車(chē)間GMP認證。2015年7月獲批，意味著(zhù)海正最終成功實(shí)現了向生物藥研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化的轉型。根據公開(kāi)報道，目前海在研生物藥有十幾個(gè)，其中CD20單抗已經(jīng)拿到國家的臨床批件，該藥是羅氏制藥單克隆抗體重磅產(chǎn)品“利妥昔單抗”(Rituxan)的仿制藥，主要治療淋巴瘤和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎。Rituxan是全球第一個(gè)被批準用于臨床治療非霍奇金淋巴瘤(NHL)的單克隆抗體，目前國內有3家企業(yè)獲得臨床批件。

　　2、sIPV疫苗

　　(Sabin株脊髓灰質(zhì)炎滅活疫苗)

　　開(kāi)發(fā)方：中國醫科院醫學(xué)生物所

　　進(jìn)度：6月底舉行上市儀式

　　亮點(diǎn)：全球首個(gè)Sabin株脊髓灰質(zhì)炎滅活疫苗

　　競爭對手：天壇、科興、民海亦在研發(fā)滅活疫苗，未來(lái)比拼速度、價(jià)格和資源

　　脊髓灰質(zhì)炎病毒是一種體積小(22～30nm)、單鏈RNA基因組、缺少外膜的腸道病毒。按免疫性可分為3種血清型，其中Ⅰ型最容易導致癱瘓，也最容易引起流行。為了徹底消滅脊髓灰質(zhì)炎，經(jīng)過(guò)20多年三代科學(xué)家的科技攻關(guān)和2千例臨床試驗，中國醫科院醫學(xué)生物所終于研制成功了全球首個(gè)Sabin株脊髓灰質(zhì)炎滅活疫苗，并于2015年6月30日舉行了上市儀式。

　　該疫苗是我國擁有完全自主產(chǎn)權的“中國創(chuàng )造”新疫苗。相比國外進(jìn)口的注射用脊髓灰質(zhì)炎滅活疫苗，該產(chǎn)品生產(chǎn)安全系數提高，生產(chǎn)成本更加低廉，尤其適合在發(fā)展中國家生產(chǎn)和使用，將為在我國乃至全球范圍內徹底消滅脊髓灰質(zhì)炎做出重大貢獻。該疫苗的年產(chǎn)量能夠達到每年1500萬(wàn)～2000萬(wàn)劑量，可滿(mǎn)足全國新生兒一劑接種需求。二期生產(chǎn)線(xiàn)預計將于2016年底建成，產(chǎn)能為每年6000萬(wàn)劑量，投產(chǎn)后將可滿(mǎn)足全國新生兒全程接種的需求。

　　醫學(xué)生物所與sIPV擁有較長(cháng)的歷史。1958年，醫學(xué)生物學(xué)研究所為控制我國脊灰的流行而創(chuàng )建；1962年，中國第一粒脊髓灰質(zhì)炎減毒活疫苗糖丸在這里誕生；1984年，中國第一劑液體劑脊灰減毒活疫苗從這里走向全國。如今，全球首個(gè)Sabin株脊髓灰質(zhì)炎滅活疫苗亦從這里誕生，毫無(wú)疑問(wèn)，這是值得驕傲的成果，也代表著(zhù)我國疫苗領(lǐng)域產(chǎn)業(yè)化水平上了一個(gè)新臺階。

　　在Sabin株脊髓灰質(zhì)炎滅活疫苗誕生之前，市面上僅有法國賽諾菲巴斯德公司的Salk株滅活疫苗在我國獲批上市(2009年)，作為二類(lèi)疫苗使用，但數量有限價(jià)格也昂貴。目前國內天壇、科興、民海3家公司亦在研發(fā)滅活疫苗，其中天壇生物的sIPV已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗?？梢韵胂?，未來(lái)的脊灰疫苗市場(chǎng)或許將是速度、價(jià)格和資源的競爭。

　　3、重組促卵泡激素

　　適應癥：不孕癥

　　開(kāi)發(fā)方：長(cháng)春高新(金賽藥業(yè))

　　進(jìn)度：生產(chǎn)現場(chǎng)檢查與GMP認證合并檢查已審核通過(guò)，進(jìn)入公示期

　　亮點(diǎn)：首個(gè)國產(chǎn)重組產(chǎn)品，上市后可以迅速實(shí)現進(jìn)口替代

　　據WHO評估，全球每7對夫婦中約有1對存在生殖障礙，不孕不育癥影響全球大約10%～15%的人口。最新調查數據顯示，我國不孕癥者占已婚夫婦人數的10%，比1984年的4.8%增加一倍多，發(fā)病率呈上升趨勢和年輕化趨勢。不孕癥的發(fā)生率約占生育年齡婦女的15%～20%。

　　促卵泡激素(Follicle-stimulatinghormone，FSH)，亦稱(chēng)卵泡刺激素，是一種由腦垂體合成并分泌的激素，屬于糖基化蛋白質(zhì)激素，因最早發(fā)現其對女性卵泡成熟的刺激作用而得名。促卵泡激素臨床主要用于不孕癥治療：一是不排卵(包括多囊卵巢綜合征)；二是輔助生殖技術(shù)超促排卵，如試管嬰兒等。

　　目前，長(cháng)春高新子公司金賽藥業(yè)重磅生物制品注射用重組人促卵泡激素生產(chǎn)現場(chǎng)檢查與GMP認證合并檢查已審核通過(guò)，進(jìn)入公示期。通過(guò)GMP認證意味著(zhù)產(chǎn)品可安排生產(chǎn)上市。

　　重組人卵泡激素具有極大的社會(huì )意義和經(jīng)濟價(jià)值。目前國外基本為重組促卵泡激素，國內重組促卵泡激素約占60%，全部為進(jìn)口產(chǎn)品，尿提取的促卵泡素由于價(jià)格優(yōu)勢在國內有一定的競爭力，生產(chǎn)企業(yè)包括麗珠制藥等。近幾年麗珠集團的市場(chǎng)占有率不斷提升，2013年在國內樣本醫院的市場(chǎng)份額為19.14%，2014Q1上升到21.62%。

　　金賽藥業(yè)的促卵泡激素是首個(gè)國產(chǎn)重組產(chǎn)品，安全性和療效都較好，預計上市后可以迅速實(shí)現進(jìn)口替代。該品種為長(cháng)春高新重磅儲備新藥。公開(kāi)資料顯示，金賽藥業(yè)于2006年10月申報該藥品臨床批件，2008年獲批臨床。2010年7月公司申報生產(chǎn)批件，期間被兩次通知發(fā)補，審批進(jìn)程頗為坎坷。去年8月，該產(chǎn)品同時(shí)進(jìn)入藥品注冊現場(chǎng)檢查和產(chǎn)品生產(chǎn)車(chē)間新版GMP認證。

　　4、銘復樂(lè )

　　(組織型纖溶酶原激活劑)

　　適應癥：急性心肌梗死的溶栓治療

　　進(jìn)度：1月獲批上市

　　開(kāi)發(fā)方：廣東銘康生物

　　亮點(diǎn)：為T(mén)NK-tPA，目前唯一可單次靜脈推注的溶栓藥

　　組織型纖溶酶原激活劑(Tissueplasminogenactivator，tPA)是纖溶酶原激活劑的一種，主要由血管內皮細胞合成和釋放，是一種絲氨酸蛋白酶，主要存在于哺乳動(dòng)物血漿中。tPA高效特異地與血栓中的纖維蛋白結合，所產(chǎn)生的tPA-纖維蛋白復合物能快速高效地激活血凝塊中的纖溶酶原，產(chǎn)生纖溶酶，使纖維蛋白降解成可溶性產(chǎn)物，達到血栓溶解且栓塞的血管重新暢通的目的。tPA于1987年由美國FDA批準作為治療急性心肌梗塞的基因工程藥物投放市場(chǎng)，1990年FDA批準其用于治療急性肺栓塞。1996年，再被批準用于急性缺血性腦卒中，tPA是目前治療卒中的唯一急救藥物。

　　TNK-tPA(TNKase)則從tPA的結構入手，以構效關(guān)系為原則，利用DNA重組及蛋白質(zhì)工程技術(shù)構建了一系列tPA變異體，在延長(cháng)其體內半衰期、增加與纖維蛋白的結合親和力及提高對纖溶酶原的催化活性等方面均有較大改善，較之天然tPA有更廣闊的應用前景。由于TNK-tPA是迄今為止最安全有效且使用最方便的溶栓藥，而具有廣闊的應用前景，因而成為各國制藥企業(yè)爭相研發(fā)的熱點(diǎn)。

　　2015年1月14日，廣東銘康生物自主研發(fā)的國內首個(gè)可單次給藥的溶血栓生物新藥銘復樂(lè )獲得CFDA批準上市，用于急性心肌梗死的溶栓治療。據了解，銘復樂(lè )是采用基因重組技術(shù)，利用動(dòng)物細胞無(wú)血清大規模連續灌流培養工藝生產(chǎn)的蛋白質(zhì)藥物，技術(shù)難度高、資金投入大、時(shí)間長(cháng)、風(fēng)險大，從研發(fā)到生產(chǎn)歷時(shí)15年，投資數億元。

　　就生產(chǎn)工藝而言，采用的無(wú)血清連續灌流培養技術(shù)較常用的分批補料培養具有一定的優(yōu)勢。灌注培養的主要優(yōu)點(diǎn)是連續灌注的培養基可以提供充分的營(yíng)養成分，并可帶走代謝產(chǎn)物，同時(shí)細胞保留在反應器系統中，可以達到很高的細胞密度，產(chǎn)品質(zhì)量和表達量會(huì )得到明顯提高。銘復樂(lè )與現有溶栓藥相比，具備溶通率高、安全性好的顯著(zhù)優(yōu)勢，臨床試驗證實(shí)血栓溶通率高達83%，使用劑量更低(16mg)，不足西方人用量(50mg)的三分之一，更適合國人使用，也是目前唯一可單次靜脈推注的溶栓藥，更適合于急救。

　　目前，銘復康正在拓展新的適應癥，據研發(fā)負責人介紹，腦梗塞、肺栓塞的適應癥已經(jīng)完成臨床前動(dòng)物實(shí)驗，預計2015年申報臨床。

　　5、誼生泰

　　(重組人胰高血糖素類(lèi)多肽-1)

　　適應癥：糖尿病

　　開(kāi)發(fā)方：上海仁會(huì )生物

　　進(jìn)度：5月收到《藥品注冊申請受理通知書(shū)》

　　亮點(diǎn)：全球首個(gè)全人源結構的GLP-1類(lèi)藥物，中國首個(gè)進(jìn)入生產(chǎn)注冊階段的GLP-1類(lèi)藥物

　　全球糖尿病患者達3.5億人，是導致失明、截肢和腎衰竭的主要原因之一。WHO預測，到2030年糖尿病將成為第七大死因。其中，2型糖尿病占比90%，主要病因為肥胖和缺乏鍛煉，與此相關(guān)的是肥胖人群比例大幅增加。

　　據IMS數據庫統計，2013年達到464億美元，增長(cháng)9.3%。2014年全球糖尿病市場(chǎng)規模近550億美元，增長(cháng)18.4%；到2020年中國糖尿病藥物治療市場(chǎng)規模將達到511億元。其中，非胰島素類(lèi)藥物市場(chǎng)規模將達到300億人民幣，并保持年復合增長(cháng)率為14.6%的銷(xiāo)售額增速；GLP-1(人胰高血糖素類(lèi)多肽-1)類(lèi)藥物全球年復合增長(cháng)率則超過(guò)30%。

　　糖尿病藥物研究中，GLP-1受體激動(dòng)劑占據著(zhù)越來(lái)越重要的地位。人胰高血糖素樣肽-1主要是由遠端回腸、結腸和直腸的L細胞分泌的一種31肽的多肽激素，分子量約為3.355KD。GLP-l受體激動(dòng)劑主要有胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)、促胰島素分泌肽(Exendin-4)、人GLP-1類(lèi)似物利拉魯肽(Liraglutide)等，GLP-1受體激動(dòng)劑的生物學(xué)功能主要是特異性地與胰島細胞的GLP-1受體相互作用，引起相應的信號通路改變，誘導胰島素的分泌，發(fā)揮葡萄糖濃度依賴(lài)性的降糖作用。人胰高血糖素樣肽-1的促胰島素分泌作用依賴(lài)于葡萄糖的濃度，用其治療糖尿病不會(huì )發(fā)生低血糖，顯示其在糖尿病尤其是2型糖尿病治療方面，具有良好的應用前景。

　　國外人胰高血糖素樣肽-1的制備多采用化學(xué)合成，而化學(xué)合成技術(shù)難度大、合成成本高，對中國患者而言，負擔過(guò)重。因此，采用基因工程和生物技術(shù)的方法，在體外表達高活性的GLP-1具有極大的市場(chǎng)前景和經(jīng)濟社會(huì )價(jià)值，也成為國內外機構的研發(fā)熱點(diǎn)。

　　2015年5月，上海仁會(huì )生物發(fā)布公告稱(chēng)已收到上海藥監局下發(fā)的《藥品注冊申請受理通知書(shū)》，意味著(zhù)公司貝那魯肽注射液(重組人胰高血糖素類(lèi)多肽-1)的注冊申請獲得受理。

　　重組人胰高血糖素類(lèi)多肽-1(英文簡(jiǎn)稱(chēng)rhGLP-1，商品名“誼生泰”)是國家一類(lèi)治療用生物制品。“誼生泰”是中國首個(gè)進(jìn)入生產(chǎn)注冊階段的GLP-1類(lèi)藥物，且為全球首個(gè)全人源結構的GLP-1類(lèi)藥物。仁會(huì )生物公司表示，該藥品對2型糖尿病患者最為明顯的治療作用是在不易發(fā)生低血糖風(fēng)險的情況下有效降低患者血糖水平，并且明顯降低體重指標，改善血脂水平。與進(jìn)口的同類(lèi)藥物相比，由于其人源性特點(diǎn)，長(cháng)期使用產(chǎn)生抗體的風(fēng)險更小。

　　產(chǎn)業(yè)化方面，根據浦東政府官方網(wǎng)站公開(kāi)的消息，重組人胰高血糖素類(lèi)多肽-1(7-36)注射液研發(fā)及產(chǎn)業(yè)化項目(滬浦發(fā)改張備〔2015〕48號)研發(fā)方面涉及：誼生泰水針劑上市前臨床試驗、重組人胰高血糖素類(lèi)多肽-1(7-36)原液生產(chǎn)工藝放大研究、誼生泰水針劑質(zhì)量研究、誼生泰水針劑上市后臨床研究；建設方面則新建一個(gè)年產(chǎn)12公斤目標肽的原液生產(chǎn)車(chē)間，原筆式水針制劑車(chē)間產(chǎn)能升級為年產(chǎn)240萬(wàn)支注射液。