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腫瘤免疫療法:多突變癌癥克星

2015-06-30 來(lái)源:健客網(wǎng)社區  標簽: 掌上醫生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:美國約翰·霍普金斯大學(xué)的研究人員們檢測了第一個(gè)對PD-1抑制劑產(chǎn)生應答的結腸癌男性患者的腫瘤組織,發(fā)現了這樣一個(gè)線(xiàn)索:他的腫瘤組織中“錯配修復”的基因存在突變,這些基因編碼的蛋白質(zhì)的功能是在細胞基因復制時(shí)修復DNA堿基錯誤。

  臨床試驗中使用的新型免疫系統激活抗癌藥物讓許多看似無(wú)法治愈的黑素瘤或肺癌患者重獲新生,但這些藥物對結腸癌似乎無(wú)效。不過(guò)有一個(gè)例外——一位男性患者的結腸癌轉移瘤在2007年接受藥物治療后消失了——引起了研究人員的興趣。他們懷疑該患者之所以能夠康復,可能與腫瘤中出現大量突變有關(guān)。如今,一個(gè)小型臨床試驗表明,即使是新藥一般不起作用的某些類(lèi)型的腫瘤,如果恰好出現了大量的突變,就也能用這類(lèi)藥物治療,患有這些腫瘤的患者中有3%~4%會(huì )從中受益。

  上述實(shí)驗測試的藥物是一種抗體,可以阻斷免疫系統T細胞表面的PD-1受體。腫瘤細胞通過(guò)激活PD-1受體逃避T細胞攻擊。但是,當PD-1抑制劑阻斷了這個(gè)免疫系統的“檢查站”,T細胞就能識別并攻擊腫瘤細胞。這種藥物和另外一種利用免疫系統的新癌癥療法讓人們歡欣鼓舞,因為對于某些晚期癌癥患者,這些療法能長(cháng)期抑制腫瘤。黑色素瘤和肺癌對PD-1抑制劑的反應最好,對此的猜想是,這兩種癌癥與其它癌癥相比會(huì )產(chǎn)生更多突變。其中一些突變會(huì )改變基因,從而編碼可被免疫系統識別為異物的異常蛋白(抗原)。突變越多,這種腫瘤抗原也就越多,腫瘤抗原可以刺激被PD-1抑制劑釋放的T細胞產(chǎn)生攻擊行為。

  美國約翰·霍普金斯大學(xué)的研究人員們檢測了第一個(gè)對PD-1抑制劑產(chǎn)生應答的結腸癌男性患者的腫瘤組織,發(fā)現了這樣一個(gè)線(xiàn)索:他的腫瘤組織中“錯配修復”的基因存在突變,這些基因編碼的蛋白質(zhì)的功能是在細胞基因復制時(shí)修復DNA堿基錯誤。如果這些基因不能正常表達,就有可能讓致癌的基因突變出現,并最終導致結腸癌,腫瘤中將含至少1000處突變,是一般組織的10至100倍?;羝战鹚勾髮W(xué)研究團隊想知道,患有其他各種癌癥的患者,如果腫瘤中的錯配修復基因存在突變,是否也對PD-1抑制劑產(chǎn)生應答。

  為了探究這一想法,霍普金斯大學(xué)的腫瘤學(xué)家DungLe,LuisDiaz及其他人尋找了取自晚期癌癥患者的腫瘤樣本中的,其他療法對這些患者已經(jīng)無(wú)效。按照患者是否含有錯配修復基因突變,研究人員將48名患者分為2組。每隔2周給所有患者使用PD-1抑制劑pembrolizumab(Keytruda)。

  上述2組試驗的結果大相徑庭。有錯配修復基因突變的個(gè)體更易產(chǎn)生應答——在13名結腸癌患者中,8名患者的腫瘤組織縮小,4名患者保持穩定,只有1人病情惡化。與之相反的是,在25名沒(méi)有錯配修復基因突變的結腸癌患者中,沒(méi)有1名患者對藥物產(chǎn)生應答。一些產(chǎn)生應答的患者還可存活1年或更長(cháng)時(shí)間,而未產(chǎn)生應答的患者平均壽命為7.6個(gè)月。在患有其他類(lèi)型腫瘤(包括胰腺癌、前列腺癌、子宮癌)的10名含有錯配修復基因突變的患者中,7名患者病情好轉或穩定,另外3名患者病情有所發(fā)展。該研究刊登在《新英格蘭醫學(xué)雜志》(TheNewEnglandJournalofMedicine)上。Le在最近舉辦的美國臨床腫瘤協(xié)會(huì )年會(huì )上介紹了最新結果。

  Diaz稱(chēng),結果顯示,帶有錯配修復基因缺陷的癌癥患者占所有癌癥患者的3%~4%(PD-1抑制劑有效人群)。“這只是一小部分,并不適于全部癌癥。”他說(shuō),但仍然可以使美國3萬(wàn)至4萬(wàn)晚期癌癥患者延長(cháng)1年壽命。

  此研究也支持另一說(shuō)法,腫瘤中的基因突變越多——不論是由于錯配修復基因的問(wèn)題,還是其它原因——PD-1抑制劑或類(lèi)似藥物就越可能對其有效,紀念斯隆-凱特琳癌癥中心(MemorialSloan-KetteringCancerCenter)的癌癥免疫療法研究者JeddWolchok說(shuō)。他的團隊最近報道,編碼新腫瘤抗原的突變越多,黑素瘤和肺癌患者就越易對免疫“檢查站”的阻斷劑產(chǎn)生應答?;羝战鹚勾髮W(xué)的研究“給了我們很大信心,讓我們相信,我們之前的發(fā)現是十分重要的”,他說(shuō)。該發(fā)現的一個(gè)推論是,腫瘤中基因突變較少的癌癥患者如果先接受放射治療或化學(xué)治療,那么對PD-1抑制劑的應答會(huì )變得更好,因為放療和化療會(huì )使腫瘤產(chǎn)生新的突變。盡管一些患者在PD-1抑制劑臨床試驗中已經(jīng)嘗試了這一方法,但仍沒(méi)有研究者設計專(zhuān)門(mén)的臨床試驗研究該問(wèn)題,“因此很難就此得出結論”,Diaz說(shuō)。

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