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PNAS:片段篩選發(fā)現HIV逆轉錄酶抑制劑

2015-06-09 來(lái)源:健客網(wǎng)社區  標簽: 掌上醫生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:基于片段篩選的方法可用于發(fā)現新的活性位點(diǎn)或變構抑制劑以進(jìn)行治療干預。在該項研究中,研究人員利用飽和轉移磁共振和體外活性實(shí)驗的方法,發(fā)現了HIV-1逆轉錄酶的片段抑制劑,與非核苷酸類(lèi)的RT抑制劑(NNRTI)和核苷酸RT抑制劑(NRTI)相比,這種片段抑制劑在化學(xué)結構和作用機制上存在很大不同。

  近日,來(lái)自澳大利亞的科學(xué)家在國際學(xué)術(shù)期刊PNAS發(fā)表了一項最新研究進(jìn)展,他們通過(guò)研究發(fā)現了三種針對HIV-1逆轉錄酶的片段化抑制劑,能夠有效抑制HIV-1逆轉錄酶活性,為HIV-1預防和治療藥物開(kāi)發(fā)提供了重要信息。

  基于片段篩選的方法可用于發(fā)現新的活性位點(diǎn)或變構抑制劑以進(jìn)行治療干預。在該項研究中,研究人員利用飽和轉移磁共振和體外活性實(shí)驗的方法,發(fā)現了HIV-1逆轉錄酶的片段抑制劑,與非核苷酸類(lèi)的RT抑制劑(NNRTI)和核苷酸RT抑制劑(NRTI)相比,這種片段抑制劑在化學(xué)結構和作用機制上存在很大不同。

  研究人員鑒定出三種化合物能夠抑制HIV-1逆轉錄酶的RNA和DNA依賴(lài)性DNA聚合酶活性,作用濃度在微摩級別但仍保留了抑制突變型逆轉錄酶的效能,其中包括抵抗NNRTI作用的三種突變:K103N,Y181C和G190A。這些化合物還能抑制莫洛尼鼠白血病病毒逆轉錄病毒的活性,但對E.coliDNA聚合酶I的Klenow片段沒(méi)有抑制作用。

  研究人員還進(jìn)行了平衡態(tài)動(dòng)力學(xué)分析,結果表明其中一個(gè)片段是HIV-1逆轉錄酶的競爭性抑制劑,專(zhuān)門(mén)作用于dNTP底物,而另一種化合物是逆轉錄酶聚合酶活性的競爭性抑制劑,專(zhuān)門(mén)作用于DNA模版/引物,因此這種化合物還能抑制RNaseH活性。除此之外,這種dNTP競爭性逆轉錄酶抑制劑還保留了對抗NRTI抵抗型突變K65R和M184V的活性。在另一項抗病毒實(shí)驗中,研究人員證明模版/引物競爭性復合物能夠抑制HIV-1復制。

  綜上所述,這項研究通過(guò)化合物篩選的方法發(fā)現三種片段具有對抗HIV-1逆轉錄酶活性的強大功能。這些片段化抑制劑的發(fā)現為HIV-1預防及治療新藥的開(kāi)發(fā)提供了新的契機,具有非常重要的意義。

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