來(lái)自中國科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所的李曉江（Xiao-JiangLi）研究員在《細胞研究》（CellResearch）雜志上發(fā)表了題為“Targetedgenomeeditinginprimateembryos”的文章。
在這篇文章中他概述了近期在靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物胚胎中應用CRISPR/Cas9的一些研究結果，并著(zhù)重探討了在構建出非人類(lèi)靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物人類(lèi)疾病模型之前CRISPR/Cas9面臨的一些技術(shù)問(wèn)題在CRISPR/Cas9系統中，特別設計的導向RNA(gRNA)以一種序列特異性方式將核酸酶Cas9引導到基因組DNA處，Cas9在精確的位點(diǎn)切割DNA雙鏈。隨后通過(guò)非同源末端連接（NHEJ)或是同源重組(HR)基因組DNA得到修復，由此可導入破壞開(kāi)放閱讀框的突變，引起基因失活。由于CRISPR/Cas9使得可以在幾乎所有的位點(diǎn)切割基因組，現在這一系統已成為了在各種各樣的物種包括人類(lèi)胚胎和非人類(lèi)靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物中遺傳改造基因組的一個(gè)強大的工具。
開(kāi)發(fā)CRISPR/Cas9用于基因組編輯為我們提供了一種精巧的新方法，無(wú)需建立胚胎干細胞來(lái)進(jìn)行基因組操控就可生成大型動(dòng)物遺傳疾病模型。為了探究CRISPR/Cas9是否可以在非人類(lèi)靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物的單細胞階段進(jìn)行基因組DNA編輯，幾個(gè)研究小組將CRISPR/Cas9應用于猴的受精卵，發(fā)現一些新生猴成功攜帶了靶基因突變。
然而，這些研究也揭示出CRISPR/Cas9在非人類(lèi)靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物胚胎中生成了一些嵌合突變，近期研究人員將CRISPR/Cas9注入到人類(lèi)三原核受精卵中，他們在衍生出的人類(lèi)無(wú)法存活的胚胎中也看到了這種現象。出于對在人類(lèi)胚胎中使用CRISPR/Cas9安全性的擔心，以及人類(lèi)生殖細胞改造相關(guān)的一些嚴重倫理問(wèn)題，探討如何在非人類(lèi)靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物胚胎中利用CRISPR/Cas9，來(lái)忠實(shí)地模擬人類(lèi)疾病具有重要的意義。
在這篇文章中，李曉江研究員指出CRISPR/Cas9值得關(guān)注的第一個(gè)問(wèn)題就是它的脫靶效應。而第二個(gè)問(wèn)題就是嵌合突變。但CRISPR/Cas9具有一個(gè)重要的優(yōu)勢，就是可以造成雙等位基因突變由此在首建動(dòng)物（founderanimal）中生成無(wú)效突變（nullmutation）。這一優(yōu)勢對于構建出大型動(dòng)物疾病模型尤為重要，因為繁殖大型動(dòng)物需要較長(cháng)的事件，使得研究人員無(wú)法很快通過(guò)交配雜合子突變動(dòng)物來(lái)生成純合子突變。
并且，由于CRISPR/Cas9可以破壞雌性動(dòng)物的雙等位基因，雌性動(dòng)物應該會(huì )因完全喪失靶基因功能而顯示出病狀。為了確保雙等位基因遭到破壞，CRISPR/Cas9可以靶向目的基因的多個(gè)位點(diǎn)。就此而言，CRISPR/Cas9為構建出由于一些特定基因喪失功能而引發(fā)的人類(lèi)疾病的非人類(lèi)靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物或大型動(dòng)物模型提供了一個(gè)強大的工具。
此外，CRISPR/Cas9也一直被用于在各種物種中生成敲入突變：然而由于敲入基因要求供體DNA進(jìn)行精確的同源重組，敲入率比隨機插入/缺失突變率要低得多。而近來(lái)這一技術(shù)的快速發(fā)展已大大提高了CRISPR/Cas9的敲入效率。例如，采用NHEJ抑制劑可以大大提高在哺乳動(dòng)物細胞中的敲入率。近期，還有研究報道通過(guò)直接核傳遞Cas9蛋白質(zhì)復合物，以及化學(xué)合成雙RNA構建出了攜帶功能盒的基因敲入小鼠，效率高達50%。這一新開(kāi)發(fā)的CRISPR/Cas9系統為其應用于非人類(lèi)靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物和大型動(dòng)物中，構建出人類(lèi)疾病的基因敲入模型或是改造特異的基因提供了廣闊的前景。
在文章的最后，李曉江指出考慮到嚙齒類(lèi)動(dòng)物和靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物在解剖學(xué)、生理學(xué)和基因組學(xué)上都有相當大的差異，現在需要利用非人類(lèi)靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物來(lái)作為補充模型調查疾病發(fā)病機制。利用CRISPR/Cas9來(lái)進(jìn)行基因組編輯使得構建出非人類(lèi)靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物或大型動(dòng)物模型，更真實(shí)地模擬人類(lèi)疾病成為可能；雖然目前將其應用于非人類(lèi)靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物還存在一些技術(shù)限制，但這些將有可能很快得到解決，由此將可以構建出更多的非人類(lèi)靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物和大型動(dòng)物來(lái)證實(shí)來(lái)自小型動(dòng)物模型的一些重要發(fā)現，或揭示出不存在于小型動(dòng)物中的一些獨特的病理學(xué)和表型。
用于風(fēng)濕性及類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎、腰肌勞損、肩周炎、四肢扭傷、挫傷等。
健客價(jià)： ￥38益氣養陰，安神。用于氣陰不足所致的失眠多夢(mèng)，心悸氣短，久病體弱。
健客價(jià)： ￥22.5清利濕熱，通淋，消腫。用于熱淋，沙淋，尿澀作痛，黃疸尿赤，癰腫疔瘡，毒蛇咬傷，肝膽結石，尿路結石。
健客價(jià)： ￥35用于風(fēng)濕性及類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎、腰肌勞損、肩周炎、四肢扭傷、挫傷等。
健客價(jià)： ￥199阿司匹林對血小板聚集的抑制作用，因此阿司匹林腸溶片適應癥如下：降低急性心肌梗死疑似患者的發(fā)病風(fēng)險預防心肌梗死復發(fā)中風(fēng)的二級預防降低短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)及其繼發(fā)腦卒中的風(fēng)險降低穩定性和不穩定性心絞痛患者的發(fā)病風(fēng)險動(dòng)脈外科手術(shù)或介入手術(shù)后，如經(jīng)皮冠脈腔內成形術(shù)(PTCA)，冠狀動(dòng)脈旁路術(shù)(CABG)，頸動(dòng)脈內膜剝離術(shù)，動(dòng)靜脈分流術(shù)預防大手術(shù)后深靜脈血栓和肺栓塞降低心血管危險因素者（冠心病家族史、
健客價(jià)： ￥16.5抑制下述情況時(shí)血小板粘附和聚集： 1.不穩定性心絞痛(冠狀動(dòng)脈血流障礙所致的心臟疼痛)； 2.急性心肌梗塞； 3.預防心肌梗塞復發(fā)； 4.動(dòng)脈血管的術(shù)后(動(dòng)脈外科手術(shù)介入后如主動(dòng)脈冠狀動(dòng)脈靜脈搭橋術(shù)，PTCA)； 5.預防大腦一過(guò)性的血流減少(TIA；短暫性腦缺血發(fā)作)和出現早期癥狀(如面部或手臂肌肉一過(guò)性癱瘓或一過(guò)性失明)后預防腦梗塞。
健客價(jià)： ￥12活血化瘀，活絡(luò )通脈，改善腦梗塞、腦缺血功能障礙，恢復缺血性腦代謝異常，抗血小板聚集，防止腦血栓形成，改善微循環(huán)，降低全血粘度，增強頸動(dòng)脈血流量，主要用于心腦血管栓塞性病癥，主治中風(fēng)、半身不遂、口舌歪斜、言語(yǔ)騫澀、偏身麻木。
健客價(jià)： ￥31阿司匹林對血小板聚集的抑制作用，因此阿司匹林腸溶片適應癥如下： 降低急性心肌梗死疑似患者的發(fā)病風(fēng)險 預防心肌梗死復發(fā) 中風(fēng)的二級預防 降低短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)及其繼發(fā)腦卒中的風(fēng)險 降低穩定性和不穩定性心絞痛患者的發(fā)病風(fēng)險 動(dòng)脈外科手術(shù)或介入手術(shù)后，如經(jīng)皮冠脈腔內成形術(shù)(PTCA)，冠狀動(dòng)脈旁路術(shù)(CABG)，頸動(dòng)脈內膜剝離術(shù)，動(dòng)靜脈分流術(shù) 預防大手術(shù)后深靜脈血栓和肺栓塞
健客價(jià)： ￥3能夠降低眼壓、緩解視疲勞，促進(jìn)淚腺分泌、改善眼睛干澀、發(fā)癢和預防眼部老化。
健客價(jià)： ￥168用于感冒或流感引起的發(fā)熱、頭痛；也用于緩解輕、中度疼痛如關(guān)節痛、神經(jīng)痛、牙痛、月經(jīng)痛、肌肉痛。
健客價(jià)： ￥9用于普通感冒或流行性感冒引起的發(fā)熱，也用于緩解輕至中度疼痛如頭痛、關(guān)節痛、偏頭痛、牙痛、肌肉痛、神經(jīng)痛、痛經(jīng)。
健客價(jià)： ￥23.26用于防治血栓栓塞，降低心肌梗塞、腦血栓的形成以及慢性心絞痛的治療；也可用于外科手術(shù)后的心瓣膜病及人工瓣膜手術(shù)后原發(fā)性、復發(fā)性血栓靜脈炎等。
健客價(jià)： ￥25抗血栓：本品對血小板聚集的抑制作用，可防止血栓形成，臨床用于預防一過(guò)性腦缺血發(fā)作、心肌梗死、心房顫動(dòng)、人工心臟瓣膜、動(dòng)靜脈痿或其他手術(shù)后的血栓形成。也可用于治療不穩定性心絞痛。
健客價(jià)： ￥17補肝益腎，養血安神。用于肝腎不足所致的頭痛眩暈，心悸不寧，失眠多夢(mèng)、健忘。
健客價(jià)： ￥25生精補髓，益氣養血，強腦安神。用于腎精不足、氣血兩虧所致的頭暈、乏力、健忘、失眠；神經(jīng)衰弱癥見(jiàn)上述證候者。
健客價(jià)： ￥19益氣養血，滋陰生津，養心安神。用于氣血兩虧、陰津不足所致的失眠多夢(mèng)，神疲健忘，頭暈頭痛，心悸乏力，口干津少。
健客價(jià)： ￥26抗血栓：本品對血小板聚集有抑制作用，可防止血栓形成，臨床用于預防一過(guò)性腦缺血發(fā)作、心肌梗死、心房顫動(dòng)、人工心臟瓣膜、動(dòng)靜脈瘺或其他手術(shù)后的血栓形成。也可用于治療不穩定型心絞痛。
健客價(jià)： ￥9.5本品為非甾體抗炎藥。臨床可用于抗血栓：本品對血小板聚集有抑制作用，可防止血栓形成，臨床用于預防一過(guò)性腦缺血發(fā)作、心肌梗死、心房顫動(dòng)、人工心臟瓣膜、動(dòng)靜脈瘺或其他手術(shù)后的血栓形成。也可用于治療不穩定型心絞痛。
健客價(jià)： ￥7.7心肌梗死,急性心肌梗死,不穩定性心絞痛,骨關(guān)節炎,頭痛,血栓形成,風(fēng)濕性關(guān)節炎,心房顫動(dòng),穩定型心絞痛,風(fēng)濕熱,不穩定型心絞痛,強直性脊柱炎,感冒,川崎病,類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎。
健客價(jià)： ￥3本品為非甾體抗炎藥。臨床可用于下列情況。 1、鎮痛、解熱：可緩解輕度或中度的疼痛，如頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、肌肉痛及月經(jīng)痛，也用于感冒和流感等退熱。本品僅能緩解癥狀，不能治療引起疼痛和發(fā)熱的病因，故需同時(shí)應用其他藥物對病因進(jìn)行治療。 2、抗炎、抗風(fēng)濕：為治療風(fēng)濕熱的常用藥物，用藥后可解熱、使關(guān)節癥狀好轉并使血沉下降，但不能去除風(fēng)濕熱的基本病理改變，也不能治療和預防心臟損害及其他合并癥。 3、關(guān)節炎：除
健客價(jià)： ￥3本品為非甾體抗炎藥。臨床可用于下列情況。1. 鎮痛、解熱：可緩解輕度或中度的疼痛，如頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、肌肉痛及月經(jīng)痛，也用于感冒和流感等退熱。本品僅能緩解癥狀，不能治療引起疼痛和發(fā)熱的病因，故需同時(shí)應用其他藥物對病因進(jìn)行治療。2. 抗炎、抗風(fēng)濕：為治療風(fēng)濕熱的常用藥物，用藥后可解熱、使關(guān)節癥狀好轉并使血沉下降，但不能去除風(fēng)濕熱的基本病理改變，也不能治療和預防心臟損害及其他合并癥。3.關(guān)節炎：除風(fēng)
健客價(jià)： ￥4.5補腎壯陽(yáng)，益氣養血。用于陰陽(yáng)兩虛，癥見(jiàn)陽(yáng)痿，陰冷，夢(mèng)遺滑精，神疲乏力等。
健客價(jià)： ￥120補腎壯陽(yáng)，益氣養血。用于陰陽(yáng)兩虛，癥見(jiàn)陽(yáng)痿，陰冷，夢(mèng)遺滑精，神疲乏力等。
健客價(jià)： ￥40
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