6月4日，國際知名學(xué)術(shù)期刊CELL以封面文章的形式發(fā)表了北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院生物動(dòng)態(tài)光學(xué)成像中心湯富酬研究組和北京大學(xué)第三醫院?jiǎn)探苎芯拷M的最新研究成果——人類(lèi)原始生殖細胞的轉錄組和DNA甲基化組概觀(guān)（TheTranscriptomeandDNAMethylomeLandscapesofHumanPrimordialGermCells）。該項工作系統、深入地研究了人類(lèi)多個(gè)發(fā)育階段原始生殖細胞（PGC）的轉錄組和DNA甲基化組，發(fā)現人類(lèi)原始生殖細胞不同于小鼠原始生殖細胞的關(guān)鍵獨特特征。
人類(lèi)原始生殖細胞產(chǎn)生于胚胎發(fā)育的早期，是發(fā)育為成熟的精子和卵細胞的前體細胞，精卵結合后會(huì )發(fā)育成新的個(gè)體、并將遺傳物質(zhì)傳遞給下一代以維持種族的延續。因此，對人類(lèi)早期胚胎以及原始生殖細胞的發(fā)育過(guò)程進(jìn)行深入的研究對于理解人類(lèi)胚胎發(fā)育特征以及對于反復流產(chǎn)、胚胎停育、不孕不育等疾病發(fā)病機制的認識具有重要意義?；蚪MDNA甲基化作為一種重要的表觀(guān)遺傳修飾方式，是調控細胞分化發(fā)育過(guò)程中基因表達的主要機制之一，它并不改變基因序列，但是可以遺傳給后代，容易受外界環(huán)境的影響而發(fā)生改變，在胚胎發(fā)育、干細胞分化、癌癥發(fā)生等方面發(fā)揮著(zhù)重要的作用。過(guò)去人們以小鼠作為模式動(dòng)物進(jìn)行研究，發(fā)現了復雜基因表達調控網(wǎng)絡(luò )和大規模DNA甲基化重編程對于早期胚胎以及原始生殖細胞發(fā)育的調控規律。但是由于物種間的差異，這些以小鼠為模型得出的調控規律是否適用于人類(lèi)早期胚胎和原始生殖細胞的發(fā)育過(guò)程并不清楚。人類(lèi)胚胎在發(fā)育過(guò)程中有兩輪大規模的DNA甲基化組重編程發(fā)生。第一輪發(fā)生在受精后的植入前胚胎中，第二輪發(fā)生在植入后的生殖細胞中。
北京大學(xué)研究團隊利用自己團隊在國際上率先發(fā)展的高靈敏度的DNA甲基化組高通量測序技術(shù)，首先對人類(lèi)植入前胚胎的DNA甲基化圖譜進(jìn)行了單堿基分辨率的、全基因組測序分析，發(fā)現人類(lèi)精卵結合后，早期胚胎的基因組DNA發(fā)生大規模的去甲基化，甲基化程度從精子中的86%（中位數）降低到囊胚期胚胎中的43%，而在這一過(guò)程中印記基因控制區域的DNA甲基化得以精確的維持。在植入后的胚胎中，基因組DNA被大規模重新甲基化，DNA甲基化水平增加到92%。該項研究還發(fā)現了DNA甲基化組重編程對于基因表達網(wǎng)絡(luò )的關(guān)鍵調控特征。相關(guān)的研究成果發(fā)表在2014年7月的Nature上。該項研究為人們提供了一個(gè)深入分析人類(lèi)早期胚胎發(fā)育過(guò)程中基因表達網(wǎng)絡(luò )表觀(guān)遺傳調控的坐標系統。
在此基礎上，該研究團隊對人類(lèi)胚胎中第二輪DNA甲基化組重編程過(guò)程及其對基因表達網(wǎng)絡(luò )的調控關(guān)系進(jìn)行了深入、全面的分析。在正常情況下，一個(gè)植入后胚胎內大部分組織器官的基因組DNA加上甲基化標記后就基本維持穩定、不再擦去，而含有要傳遞給后代遺傳信息的原始生殖細胞則要經(jīng)歷大規模的DNA甲基化擦除和重建的過(guò)程。該團隊利用精細的流式細胞分選技術(shù)對于不同發(fā)育階段以及不同性別的人類(lèi)原始生殖細胞進(jìn)行了分選、收集，再結合單細胞轉錄組高通量測序、微量細胞DNA甲基化組高通量測序、微量細胞DNA羥甲基化組高通量測序等技術(shù)、以及細胞免疫熒光技術(shù)，對人類(lèi)原始生殖細胞的轉錄組、DNA甲基化組、以及組蛋白共價(jià)修飾等關(guān)鍵特征進(jìn)行了深入的分析。
該項研究發(fā)現，與小鼠原始生殖細胞類(lèi)似，處于發(fā)育早期階段的人類(lèi)原始生殖細胞也會(huì )表達一系列與干細胞多能性相關(guān)的基因（例如OCT4、NANOG和REX1等），印證了用小鼠作為模式動(dòng)物研究原始生殖細胞發(fā)育過(guò)程的重要性。另外一方面，與小鼠不同的是，人類(lèi)原始生殖細胞并不表達關(guān)鍵的轉錄因子基因SOX2，取而代之的是表達另外兩個(gè)SOX家族基因——SOX15和SOX17。同時(shí)，人類(lèi)原始生殖細胞還表達一系列與生殖細胞發(fā)育相關(guān)的基因（例如KIT、TNAP、AP2γ和NANOS3等）。與早期處于有絲分裂階段的細胞相比，進(jìn)入減數分裂階段的人類(lèi)原始生殖細胞其轉錄組發(fā)生明顯改變，同時(shí)細胞之間的異質(zhì)性也大大增強，提示原始生殖細胞在進(jìn)入減數分裂停滯期時(shí)同一個(gè)胚胎的不同生殖細胞處于顯著(zhù)不同的發(fā)育狀態(tài)。其次，在人類(lèi)植入后雌性胚胎中，每個(gè)細胞的兩條X染色體中的一條會(huì )隨機失活，以保持兩性的X染色體劑量相同（兩性都保持每個(gè)細胞中只有一條活躍轉錄的X染色體）。而在人類(lèi)雌性胚胎的生殖細胞中失活的那條X染色體會(huì )被重新激活，該團隊發(fā)現這一過(guò)程在發(fā)育第4周的雌性原始生殖細胞中就已經(jīng)完成了，明顯早于小鼠原始生殖細胞中X染色體的重新激活。第三，人類(lèi)原始生殖細胞在發(fā)育過(guò)程中會(huì )經(jīng)歷大規模的DNA甲基化擦除，并且在發(fā)育到第10-11周時(shí)，DNA甲基化水平降低13倍達到了最低點(diǎn)，從植入后早期胚胎中的92%降低到此時(shí)的7%左右。這是人類(lèi)所有已知類(lèi)型的正常細胞中DNA甲基化程度最低的細胞類(lèi)型，說(shuō)明原始生殖細胞的DNA甲基化組具有鮮明的獨特性。第四，雖然人類(lèi)原始生殖細胞基因組中絕大部分區域的DNA甲基化被完全擦除，但在一些重復序列原件上仍然殘留大量DNA甲基化，尤其是微衛星序列ALR（37%）以及一些進(jìn)化上比較年輕的重復原件，如L1（23%）、Alu（12%）和ERVK（30%）等，為人類(lèi)隔代遺傳現象的表觀(guān)遺傳學(xué)分析提供了有用的線(xiàn)索。最后，在如此大規模的DNA甲基化組重編程過(guò)程中，轉錄組水平的基因表達網(wǎng)絡(luò )保持了高度穩定，組成性異染色質(zhì)也保持穩定，提示表觀(guān)遺傳調控的其他關(guān)鍵組分、特別是組蛋白的各種共價(jià)修飾在這一過(guò)程中可能起了關(guān)鍵作用。
該項工作首次分別在單細胞以及單堿基分辨率對人類(lèi)原始生殖細胞的轉錄調控網(wǎng)絡(luò )和DNA甲基化重編程過(guò)程進(jìn)行了深入、系統的分析，加深了對人類(lèi)原始生殖細胞的發(fā)育以及表觀(guān)遺傳重編程過(guò)程的認識。為人類(lèi)生殖細胞的表觀(guān)遺傳重編程、早期胚胎全能性的建立、DNA甲基化的隔代遺傳、以及胚胎干細胞向精卵定向分化等問(wèn)題的探究提供了理論基礎。對輔助生殖技術(shù)的安全性評估、疾病對后代影響的評價(jià)、以及臨床上生殖細胞發(fā)育異常相關(guān)疾病的研究具有非常重要的意義。
北京大學(xué)的郭帆博士、閆麗盈博士、博士生郭紅山、博士生李琳是這篇論文的并列第一作者。北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院生物動(dòng)態(tài)光學(xué)成像中心的湯富酬研究員和北京大學(xué)第三醫院的喬杰教授是該論文的共同通訊作者，北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院生物動(dòng)態(tài)光學(xué)成像中心的高毅勤研究組參與了該項研究的關(guān)鍵生物信息學(xué)分析工作。該項研究得到了國家自然科學(xué)基金、國家重大科學(xué)研究計劃、北京市科委前沿項目基金、以及北大清華聯(lián)合中心基金等支持。
該產(chǎn)品用于定性檢測全血、血清、血漿中的HIV1/2抗體。
健客價(jià)： ￥39該產(chǎn)品用于定性檢測口腔分泌物中HIV1/2型抗體。
健客價(jià)： ￥39用于檢測口腔粘膜滲出液樣本中的HIV-1型和HIV-2型抗體
健客價(jià)： ￥56用于檢測口腔粘膜滲出液樣本中的HIV-1型和HIV-2型抗體
健客價(jià)： ￥49?？虅谶m用于治療下列敏感菌株引起的感染： 中耳炎：由肺炎雙球菌、流感嗜血桿菌、葡萄球菌、化膿性鏈球菌(A組β溶血性鏈球菌)和卡他莫拉氏菌引起。 下呼吸道感染(包括肺炎)：山肺炎雙球菌、流感嗜血桿菌?；撔枣溓蚓?A組溶血性鏈球菌)和卡他莫拉氏菌引起。 上呼吸道感染(包括咽炎和扁桃體炎)：由化膿性鏈球菌(A組溶血性鏈球菌)和卡他莫拉氏菌引起。 注：青霉素是治療和預防鏈球菌感染(包括預防風(fēng)
健客價(jià)： ￥26本品適用于敏感細菌引起的下列輕、中度感染：呼吸系統感染，泌尿系統感染，生殖系統感染，皮膚軟組織感染，腸道感染，敗血癥、粒細胞減少及免疫功能低下患者的各種感染。
健客價(jià)： ￥6本品適用于敏感細菌引起的下列輕、中度感染：呼吸系統感染、泌尿系統感染、生殖系統感染、皮膚軟組織感染、腸道感染、敗血癥、粒細胞減少及免疫功能低下患者和各種感染等。
健客價(jià)： ￥10適用于經(jīng)飲食控制及體育鍛煉2-3個(gè)月療效不滿(mǎn)意的輕、中度2型糖尿病患者，這類(lèi)糖尿病患者的胰島細胞需有一定的分泌胰島素功能，且無(wú)急性并發(fā)癥。
健客價(jià)： ￥5.5有利于心血管健康，對腦細胞和腦細胞突起的延伸、生長(cháng)起著(zhù)重要作用，可以增強免疫力、有益胎兒智力開(kāi)發(fā)，幫助人體對鈣的吸收，保護人體視力健康。
健客價(jià)： ￥179本品適用于敏感細菌引起的下列輕重感染： 1、呼吸系統感染：急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作、彌漫性細支氣管炎、支氣管擴張合； 2、并感染、肺炎、扁桃體炎（扁桃體周?chē)撃[）； 3、泌尿系統感染：腎盂腎炎、復雜性尿路感染等； 4、生殖系統感染：急性前列腺炎、急性副睪炎、宮腔感染、子宮附件炎、盆腔炎（疑有厭氧菌感染時(shí)可合用甲硝唑）； 5、皮膚軟組織感染：傳染性膿皰病、蜂窩組織炎、淋巴管（
健客價(jià)： ￥13本品適用于敏感細菌所引起的下列輕、中度感染； 呼吸系統感染：急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作、彌漫性細支氣管炎、支氣管擴張合并感染、肺炎、咽喉炎、扁桃體炎（扁桃體周?chē)撃[）； 泌尿系統感染：腎盂腎炎、復雜性尿路感染等； 生殖系統感染：急性前列腺炎、急性副睪炎、宮腔感染、子宮附件炎、盆腔炎（疑有厭氧菌感染時(shí)可合用甲硝唑）； 皮膚軟組織感染：傳染性膿皰病、峰窩組織炎、淋巴管（結）炎、皮下
健客價(jià)： ￥8調節全身代謝，恢復細胞活力，改善心血管功能，健腦健身，延緩衰老，扶正固本。用于冠心病、高脂血癥、腦動(dòng)脈硬化、老年性視力減退。對甲狀腺機能減退和慢性老年性支氣管炎有輔助治療作用。
健客價(jià)： ￥119本品適用于敏感細菌引起的下列輕、中度感染： 呼吸系統感染：急性支氣管炎、彌漫性細支氣管炎、支氣管擴張合并感染、肺炎、扁桃體炎；泌尿系統感染：腎盂腎炎、復雜性尿路感染等； 生殖系統感染：急性前列腺炎、盆腔炎（疑有厭氧菌感染時(shí)可合用甲硝唑）； 皮膚軟組織感染：傳染性膿皰病、肛周膿腫等； 腸道感染：細菌性痢疾、傷寒及副傷寒； 敗血癥、粒細胞減少及免疫功能低下患者的各種感染。
健客價(jià)： ￥6本品適用于敏感細菌引起的下列輕、中度感染； 呼吸系統感染：急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作、彌漫性細支氣管炎、支氣管擴張合并感染、肺炎、扁桃體炎（扁桃體周?chē)撃[）； 泌尿系統感染：腎盂腎炎、復雜性尿路感染等； 生殖系統感染：急性前列腺炎、急性副睪炎、宮腔感染、子宮附件炎、盆腔炎（疑有厭氧菌感染時(shí)可合用甲硝唑）； 皮膚軟組織感染：傳染性膿皰病、蜂窩組織炎、淋巴管（結）炎、皮下膿腫、肛周膿腫等； 腸
健客價(jià)： ￥9.5本品適用于敏感細菌引起的下列輕、中度感染； 1.呼吸系統感染：急性支氣管炎，慢性支氣管炎急性發(fā)作、彌漫性細支氣管炎、支氣管擴張合并感染、肺炎、扁桃體炎（扁桃體周?chē)撃[）； 2.泌尿系統感染：腎盂腎炎、復雜性尿路感染等； 3.生殖系統感染：急性前列腺炎、急性副睪炎、宮腔感染、子宮附件炎、盆腔炎（疑有厭氧菌感染時(shí)可合用甲硝唑）； 4.皮膚軟組織感染：傳染性膿皰病、蜂窩組織炎、淋巴管（結）炎
健客價(jià)： ￥5本品適用于敏感細菌引起的下列輕、中度感染： 呼吸系統感染：急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作、彌漫性細支氣管炎、支氣管擴張合并感染、肺炎、扁桃體炎（扁桃體周?chē)撃[）； 泌尿系統感染：腎盂腎炎、復雜性尿路感染等； 生殖系統感染：急性前列腺炎、急性副睪炎、宮腔感染、子宮附件炎、盆腔炎（疑有厭氧菌感染時(shí)可合用甲硝唑）； 皮膚軟組織感染：傳染性膿皰病、蜂窩組織炎、淋巴管（結）炎、皮下膿腫、肛周膿腫等； 腸
健客價(jià)： ￥3本品適用于敏感細菌所引起的下列輕、中度感染： 呼吸系統感染：急性支氣管炎、慢性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作、彌漫性支氣管炎、支氣管擴張合并感染、肺炎、咽喉炎、扁桃體炎（扁桃體周?chē)撃[）； 泌尿系統感染：腎盂腎炎、復雜性尿路感染等； 生殖系統感染：急性前列腺炎、急性附睪炎、宮腔感染、子宮附件炎、盆腔炎（疑有厭氧菌感染時(shí)可合用甲硝唑）； 皮膚軟組織感染：傳染性膿皰病、蜂窩組織炎、淋巴管（結）
健客價(jià)： ￥9.91.呼吸系統感染：急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作、彌漫性細支氣管炎、支氣管擴張合并感染、肺炎、扁桃體炎（扁桃體周?chē)撃[）； 2.泌尿系統感染：腎盂腎炎、復雜性尿路感染等； 3.生殖系統感染：急性前列腺炎、急性副睪炎、宮腔感染、子宮附件炎、盆腔炎（疑有厭氧菌感染時(shí)可合用甲硝唑）； 4.皮膚軟組織感染：傳染性膿皰病、蜂窩組織炎、淋巴管（結）炎、皮下膿腫、肛周膿腫等； 5.腸道感染：細菌
健客價(jià)： ￥4.5本品適用于敏感細菌所引起的下列輕、中度感染； 呼吸系統感染：急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作、彌漫性細支氣管炎、支氣管擴張合并感染、肺炎、咽喉炎、扁桃體炎（扁桃體周?chē)撃[）； 泌尿系統感染：腎盂腎炎、復雜性尿路感染等； 生殖系統感染：急性前列腺炎、急性副睪炎、宮腔感染、子宮附件炎、盆腔炎（疑有厭氧菌感染時(shí)可合用甲硝唑）； 皮膚軟組織感染：傳染性膿皰病、峰窩組織炎、淋巴管（結）炎、皮下膿腫
健客價(jià)： ￥10本品適用于敏感細菌引起的下列輕、中度感染；呼吸系統感染：急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作、彌漫性細支氣管炎、支氣管擴張合并感染、肺炎、扁桃體炎（扁桃體周?chē)撃[）；泌尿系統感染：腎盂腎炎、復雜性尿路感染等；生殖系統感染：急性前列腺炎、急性副睪炎、宮腔感染、子宮附件炎、盆腔炎（疑有厭氧菌感染時(shí)可合用甲硝唑）；皮膚軟組織感染：傳染性膿皰病、蜂窩組織炎、淋巴管（結）炎、皮下膿腫、肛周膿腫等；腸道感染：細
健客價(jià)： ￥6.5本品適用于敏感細菌引起的下列輕、中度感染；呼吸系統感染：急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作、彌漫性細支氣管炎、支氣管擴張合并感染、肺炎、扁桃體炎（扁桃體周?chē)撃[）；泌尿系統感染：腎盂腎炎、復雜性尿路感染等；生殖系統感染：急性前列腺炎、急性副睪炎、宮腔感染、子宮附件炎、盆腔炎（疑有厭氧菌感染時(shí)可合用甲硝唑）；皮膚軟組織感染：傳染性膿皰病、蜂窩組織炎、淋巴管（結）炎、皮下膿腫、肛周膿腫等；腸道感染：細
健客價(jià)： ￥11適用于治療有乙型肝炎病毒活動(dòng)復制癥狀，并伴有血清氨基酸轉移酶（ALT或AST）持續升高或肝臟組織學(xué)活動(dòng)性病變的肝功能代償的成年慢性乙型肝炎患者。
健客價(jià)： ￥121主要用于敏感菌所致的泌尿、生殖、消化、呼吸系統和皮膚、軟組織等急慢性細菌感染等。
健客價(jià)： ￥20本品適用于敏感細菌所引起的上呼吸道感染，下呼吸道感染，皮膚和軟組織感染，單純性生殖器感染，單純性生殖器感染(需排除梅素螺旋體的合并感染)。
健客價(jià)： ￥12.5
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