今年1月，微生物學(xué)家KimLewis和SlavaEpstein報告了他們關(guān)于“超級抗生菌”teixobactin的相關(guān)發(fā)現。這種培養皿中的化合物可以殺死若干種耐藥性細菌。媒體爭相報道了這項發(fā)表于英國《自然》雜志的發(fā)現，認為它是解決細菌耐藥性日益增強問(wèn)題的一種新方法。

　　美國白宮的一次新聞發(fā)布會(huì )也提到了teixobactin——一種由波士頓東北大學(xué)的Lewis和Epstein從土壤細菌中分離出的抗生素。作為一項原創(chuàng )性研究，該成果旨在促成一項12億美元的抗生素預算計劃。而Lewis和Epstein經(jīng)常被問(wèn)及的一個(gè)問(wèn)題是：“這項發(fā)現什么時(shí)候進(jìn)入臨床？”

　　現在，經(jīng)過(guò)對難以培養的野外微生物進(jìn)行多年繁殖，它們已經(jīng)填滿(mǎn)了一個(gè)培養皿。如此一來(lái)，兩人就可以收獲這些微生物“化學(xué)兵器”。但現在Lewis和他參與籌建的Novo生物制藥公司卻不得不為另一件事情忙碌。

　　“為了讓實(shí)驗結果進(jìn)入臨床，我們或者需要大量投資，或者需要一家成熟的制藥公司作為搭檔。”他說(shuō)。無(wú)論如何，必須得有人為這項研究提供資金，才能讓Lewis發(fā)現的天然化合物或其衍生物變成可溶、有效以及安全的臨床實(shí)驗藥物。

　　抗生素行業(yè)“吸金難”

　　“抗生素相關(guān)研究很難在學(xué)術(shù)領(lǐng)域獲得資助。當然，除了抗生素，還有其他領(lǐng)域的研究。”加州大學(xué)舊金山臨床與轉化科學(xué)研究所早期轉化研究主任JuneLee如是說(shuō)，“但在抗生素領(lǐng)域，你很難找到投資者或合作伙伴愿意在早期投資……事實(shí)上，就是沒(méi)有足夠資金進(jìn)入抗生素研究領(lǐng)域。”

　　考慮到近來(lái)發(fā)生的一些事件，這聽(tīng)起來(lái)似乎有些違反直覺(jué)，微生物正在對現有藥物不斷產(chǎn)生耐藥性。比如，由英國首相戴維·卡梅倫委托進(jìn)行的一項評審提出，到2050年，因為細菌耐藥性帶來(lái)的最嚴重疾病威脅每年可能會(huì )導致1000萬(wàn)人死亡。

　　然而，經(jīng)濟發(fā)展并不利于新抗生素的研發(fā)。Lewis和Epstein以及其他擁有潛在新抗體的研究人員面對的是一個(gè)憂(yōu)慮過(guò)多、追逐利益的制藥行業(yè)，他們面對的問(wèn)題還因為近年來(lái)的科學(xué)和經(jīng)濟挫折而加劇。

　　像Lewis一樣的研究人員不得不與當前依然適用的各種價(jià)格低廉的通用抗生素競爭。因為抗體治療的普遍短期性會(huì )讓制藥商很難獲得利潤，再加上使用抗體會(huì )增加細菌產(chǎn)生耐藥性的選擇性壓力，對于其他治療方法全部失敗的病例，醫生通常會(huì )儲備新批準的治療方法。

　　今天，只有為數不多的幾家大型制藥公司愿意試水這些風(fēng)險產(chǎn)業(yè)。大量初創(chuàng )公司和學(xué)術(shù)機構為了引起心存疑慮的投資者的注意力，彼此之間不得不激烈競爭。“多年來(lái)，我們一直讓整個(gè)細菌研發(fā)領(lǐng)域處于饑餓狀態(tài)。”波士頓大學(xué)衛生法律教授KevinOutterson說(shuō)，結果導致“許多好想法沒(méi)有被持續跟進(jìn)”。

　　動(dòng)力或在小型企業(yè)

　　在抗體研發(fā)領(lǐng)域，產(chǎn)業(yè)會(huì )追逐存在高額利潤的慢性病藥物，如心臟病和高血糖等。正如一些研究人員所說(shuō)的，當前處于“高利潤暢銷(xiāo)藥物的時(shí)代”。同時(shí)，美國食品藥品監督管理局（FDA）因受到一些已被批準的抗生素如泰利霉素引發(fā)的安全問(wèn)題的刺激，也轉而對批準各種新抗生素加強控制。為此，羅氏、賽諾菲、輝瑞、強生、百時(shí)美施貴寶、惠氏等公司也逐個(gè)加入禮來(lái)制藥的陣營(yíng)，放棄對該領(lǐng)域的投資。

　　目前，情況立即好轉的跡象十分模糊。“未來(lái)你會(huì )看到大量報紙雜志報道……制藥公司正在回歸這一領(lǐng)域。”紐約市尼達姆公司生物技術(shù)分析師AlanCarr說(shuō)，“然而，這是否會(huì )發(fā)生卻讓人質(zhì)疑。”

　　在很多公司撤資后，依然堅持研發(fā)抗生素的阿斯利康在今年早些時(shí)候也宣布，將把旗下相關(guān)抗感染項目轉入一家分公司。而在默克公司斥巨資收購Cubist制藥公司之后，這家制藥巨頭隨后就宣布，將解雇120名生物科技領(lǐng)域的研究人員，并且停止其早期抗生素研發(fā)部門(mén)。

　　“現在，很多研究人員都寄希望于大型制藥公司，但是這些公司并不是創(chuàng )新的推動(dòng)者。”華盛頓特區疾病動(dòng)態(tài)、經(jīng)濟和政策中心負責人RamananLaxminarayan說(shuō)，“應該存在的模式是讓小公司做研發(fā)創(chuàng )新，然后讓大公司吞并它們。”

　　很多人希望，大型制藥公司重新參與抗生素研究將給投資實(shí)驗帶來(lái)更多資金、更廣泛的藥物開(kāi)發(fā)經(jīng)驗，并對政策制定者和管理部門(mén)產(chǎn)生更多影響。但Laxminarayan堅信，只有小公司才能把藥物帶入市場(chǎng)，而且它們確實(shí)也應該這么做。在抗生素商業(yè)領(lǐng)域，各類(lèi)公司還應該保持自信，相信未來(lái)會(huì )研發(fā)出比過(guò)去更多的抗生素。

　　盡管如此，最近密切關(guān)注這一領(lǐng)域的人已經(jīng)發(fā)現了一些預示著(zhù)情況有望好轉的新跡象。“其中的一個(gè)復興因子是補償機制的回歸。”Mahadevi說(shuō)，美國國會(huì )法律制定者正在考慮一項法案，該法案將增加對抗生素新參與者的醫療補償。

　　“局勢正在轉變。”Mahadevi說(shuō)，“在形成完整的補償機制圖景前，一些人仍在觀(guān)望。我們看到了這些動(dòng)態(tài)，補償機制確實(shí)尚不明確，但我們希望它能很快出臺。”

　　局勢或將云開(kāi)月明

　　政府也在試圖提供抗生素領(lǐng)域缺少的另一個(gè)元素：藥物研發(fā)經(jīng)驗。美國和歐盟正在進(jìn)行政策討論，使抗生素研究變得對制藥公司更具吸引力。

　　隨著(zhù)大型制藥公司的退出，“它們此前擁有的所有經(jīng)驗也隨著(zhù)它們的離開(kāi)而被帶走。”康涅狄格州斯托寧頓島抗生素領(lǐng)域退休咨詢(xún)師DavidShlaes說(shuō)。他表示，在優(yōu)化臨床實(shí)驗的潛在藥物方面，很多小企業(yè)和學(xué)術(shù)研發(fā)實(shí)驗室都沒(méi)有足夠的知識或資源。

　　美國的一項計劃旨在為新的抗生素研究注入藥物研發(fā)知識，同時(shí)還將提供大量資金。美國生物醫學(xué)高級研究和發(fā)展機構（BARDA）的廣譜抗菌素項目已經(jīng)把為期5年、共5000萬(wàn)美元的合同投資額增加到8500萬(wàn)美元，用于臨床階段的研究，并且還向資金接受者提供智力支持——即向其研發(fā)團隊派遣藥物研發(fā)專(zhuān)家。

　　其他的計劃也在嘗試啟動(dòng)抗生素研發(fā)項目。歐盟和歐洲制藥產(chǎn)業(yè)合作的另一個(gè)項目——歐洲革蘭氏陰性抗菌引擎（ENABLE）已經(jīng)集成了一個(gè)包括32家公司和科研機構在內的團隊，并撥款8500萬(wàn)歐元，使研究團隊在2019年完成革蘭氏陰性菌感染臨床實(shí)驗第一階段的研究。“我們本質(zhì)上是一家制藥公司。”

　　瑞典烏普薩拉大學(xué)微生物學(xué)家、ENABLE項目負責人DiarmaidHughes說(shuō)，小企業(yè)和研究實(shí)驗室可以向該項目遞交候選藥物，如果專(zhuān)家對其感興趣，ENABLE會(huì )支付并幫助它們做研發(fā)。

　　像一支由投資人和企業(yè)組成的抗生素冒險團隊一樣，Hughes和他的ENABLE項目團隊成員打算“放長(cháng)線(xiàn)”作研究，并且希望當它們的研究項目到達昂貴的臨床實(shí)驗階段后，抗生素市場(chǎng)可以變得友好一些。如果并非如此，Hughes說(shuō)，這項工作至少有助于形成大量具有潛在價(jià)值的抗生素。

　　“如果一個(gè)項目因為經(jīng)濟原因被扼殺，它只能被冷凍在冰箱里。”Hughes說(shuō)，“你可以想象一下，這就像在深海中發(fā)現油田一樣?？赡荛_(kāi)發(fā)它在經(jīng)濟上并不劃算，但是如果油價(jià)上升，你能知道油在哪里。”