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JCI:計算機模擬優(yōu)化HIV-1抗體

2015-06-02 來(lái)源:健客網(wǎng)社區  標簽: 掌上醫生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:近年來(lái),科學(xué)家們大規模分離了一系列HIV-1的中和抗體,試圖尋找克服艾滋病的關(guān)鍵。HIV-1是一個(gè)狡猾的對手,它在體內不斷突變以逃逸免疫系統的攻擊。

  利用稱(chēng)為RosettaDesign的計算機程序,科學(xué)家重新設計了HIV-1的中和抗體PG9,使抗體的有效性和廣譜性都有所加強,這篇文章由范德堡大學(xué)醫學(xué)中心于5月18日發(fā)表在JournalofClinicalInvestigation雜志上。

  近年來(lái),科學(xué)家們大規模分離了一系列HIV-1的中和抗體,試圖尋找克服艾滋病的關(guān)鍵。HIV-1是一個(gè)狡猾的對手,它在體內不斷突變以逃逸免疫系統的攻擊。HIV-1感染者中僅有1%左右發(fā)展成為“精英患者”,在其體內出現了抑制多種亞型HIV病毒進(jìn)入靶細胞的“中和抗體”。PG9就是科學(xué)家從其中一位精英患者體內分離到的中和單抗,能中和80%的HIV-1病毒株,被稱(chēng)為廣譜中和抗體。

  抗體與抗原結合的關(guān)鍵位置稱(chēng)為互補決定區CDR(complementaritydeterminingregions)。而PG9最特別的是,其重鏈第三個(gè)CDR(HCDR3)特別長(cháng),這一類(lèi)抗體在正常情況下很難產(chǎn)生。CDRH3環(huán)形成斧頭狀結構穩定與HIV病毒表面膜蛋白相互作用。

  科學(xué)家們將基于結構的計算設計和實(shí)驗驗證相結合,針對HCDR3環(huán)進(jìn)行設計優(yōu)化,固定骨架的空間坐標,僅優(yōu)化側鏈以減小自由能,通過(guò)僅一個(gè)氨基酸的改變增強了PG9結合活性、有效性和廣譜性,不再依賴(lài)第160位點(diǎn)的N聯(lián)多糖,抗體的有效性也增強了4倍以上。

  通過(guò)研究發(fā)現,抗體的優(yōu)化并未改變抗體結合區域,而是通過(guò)增加HCDR3的熱力學(xué)穩定性實(shí)現的。晶體結構和熱力學(xué)穩定性的測量與計算擬合的模型一致。文章的通訊作者Crown認為,HIV-1中和抗體中HCDR3長(cháng)的這類(lèi)抗體均能通過(guò)改變HCDR3環(huán)的熱穩定性的方法增強抗體的有效性。這與抗體框架區(FWR)的氨基酸殘疾穩定抗體結構的重要性相似。

  文章的通訊作者Crown去年同樣利用計算機設計工具優(yōu)化了RSV抗原疫苗,并將結果發(fā)表在nature雜志,而這次他們將這個(gè)工具應用于中和抗體的優(yōu)化。

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