組織內的轉錄本表達豐度在不同個(gè)體之間存在著(zhù)差異。目前，研究者們對這種個(gè)體差異的遺傳基礎進(jìn)行了分析。

　　研究者們在過(guò)去的幾年里開(kāi)展了大量的基因組分析，并從中獲得了諸多經(jīng)驗，其中一條經(jīng)驗是：如果由大型研究團隊開(kāi)展一系列設計嚴謹、目標宏大、分析周全的遺傳學(xué)研究的話(huà)，將會(huì )推動(dòng)該研究領(lǐng)域取得巨大的飛躍。這些遺傳學(xué)研究既能夠為研究者提供新的見(jiàn)解，也能夠生成大量可供所有研究人員廣泛利用的基因數據集，從而實(shí)現遺傳學(xué)研究領(lǐng)域的飛躍。因此值得注意的是，雖然我們現在已經(jīng)知道絕大多數常見(jiàn)的、與疾病風(fēng)險有關(guān)的遺傳多態(tài)性位點(diǎn)（即特定DNA序列上的變異）都是通過(guò)調控基因表達來(lái)發(fā)揮作用的，但是我們一直都未開(kāi)展過(guò)“大科學(xué)（bigscience）”轉錄分析。最近，基因型-組織表達（Genotype-TissueExpression，GTEx）研究聯(lián)盟（GTExConsortium）分別在本期期刊的第648頁(yè)、第660頁(yè)和第666頁(yè)上發(fā)表了第一批轉錄研究的結果（其中包括Melé等人和Rivas等人的研究成果），從而填補了此類(lèi)研究的空白。

　　多種組織內的轉錄本表達豐度在不同的個(gè)體之間存在著(zhù)差異。為了了解導致這種個(gè)體差異的遺傳基礎，GTEx研究聯(lián)盟在美國國家人類(lèi)基因組研究所（NationalHumanGenomeResearchInstitute）的協(xié)調下開(kāi)展了GTEx研究工作。迄今為止，我們主要是通過(guò)血液淋巴母細胞系的研究以及容易獲取的組織（例如脂肪或皮膚）的離體研究，來(lái)了解人類(lèi)基因表達的遺傳學(xué)機制。GTEx項目計劃在大約1000具由近親屬同意捐贈的尸體中獲取50多種組織類(lèi)型，并在這些組織中研究全基因組范圍內的序列變異與RNA測序結果之間的關(guān)聯(lián)。全基因組關(guān)聯(lián)研究（genome-wideassociationstudy，GWAS）已經(jīng)發(fā)現了數千個(gè)與疾病風(fēng)險相關(guān)的遺傳變異。如果我們了解這些遺傳變異與RNA測序結果之間的關(guān)聯(lián)的話(huà)，將會(huì )提供直接的證據來(lái)證明這些遺傳變異的功能，并且闡明導致健康人疾病易感性差異的機制。GTEx項目在試點(diǎn)階段獲得的研究結果主要來(lái)自于237名首批捐贈者的尸體：他們分析了其中大約100具尸體體內9種組織的RNA樣本，此外還分析了少部分捐贈者體內33種其它組織的RNA樣本。GTEx研究聯(lián)盟的論文報道了基因表達的遺傳學(xué)調控機制，而Melé等人則系統地比較了不同組織和不同個(gè)體之間“轉錄組（transcriptome）”的差異，即所有RNA分子的差異，包括信使RNA（messengerRNA）、核糖體RNA（ribosomalRNA）、轉移RNA（transferRNA）和其它的長(cháng)鏈非編碼RNA（longnoncodingRNA）。Rivas等人報道了蛋白質(zhì)截短變異（protein-truncatingvariant）對人類(lèi)轉錄過(guò)程的影響，并且生成了一個(gè)定量模型，來(lái)分析無(wú)義介導的RNA降解（nonsense-mediateddecay，即清除含有提前終止密碼子（prematurestopcodon）的轉錄本）在不同組織之間的差異及其可能的遺傳學(xué)調控機制。

　　以往針對多種生物的研究已經(jīng)證實(shí)，位于某一基因數十萬(wàn)個(gè)堿基范圍內的常見(jiàn)調控性多態(tài)位點(diǎn)——即表達數量性狀基因座（expressionquantitativetraitloci，cis-eQTL）能夠顯著(zhù)影響該組織或其它組織內的、至少一半的基因的表達水平。這些基因座會(huì )在局部范圍內影響其附近基因的表達，這就可能解釋了為什么特定轉錄本的豐度在不同個(gè)體之間存在著(zhù)差異——少則相差百分之幾，多則相差一半以上。由于eQTL位點(diǎn)對基因表達的影響遠遠強于疾病相關(guān)性多態(tài)位點(diǎn)，因此即便研究所用到的樣本量只有100人，我們也能夠檢測到最顯著(zhù)的eQTL效應。盡管罕見(jiàn)變異的探索性研究目前還處于起步階段，但是研究者們預測這類(lèi)變異也是引發(fā)疾病的一個(gè)重要因素。表觀(guān)遺傳因素的影響（例如染色質(zhì)修飾和microRNA調控）當然也能夠很大程度地解釋轉錄本豐度的個(gè)體差異性。轉錄變異的一個(gè)重要特征是：存在著(zhù)非常強的共調節作用，有時(shí)候會(huì )共同調節成千上萬(wàn)個(gè)基因。這可以歸因于多種調控性反式作用因子（即轉錄因子、激素、環(huán)境因素）所產(chǎn)生的累積效應；此外，組織內不同類(lèi)型的細胞的數量不同，也是導致轉錄變異共調節作用的一個(gè)重要原因。

　　首批GTEx論文的主要貢獻之一是：量化了不同組織內cis-eQTL的相對貢獻，從而表明在甲狀腺和脛神經(jīng)中，鄰近多態(tài)位點(diǎn)所調控的基因數量是血液或心臟中的兩倍。然而，血液中的等位基因特異性表達（allele-specificexpression，即主要由兩條同源染色體中的一條進(jìn)行轉錄）水平似乎較高，而大腦組織中卻不存在等位基因特異性表達。有趣的是，與轉錄本總豐度相比，不同組織之間的等位基因特異性表達水平似乎更加保守。

　　在不同組織之間到底存在有多少個(gè)相同的基因表達調控性遺傳變異呢？關(guān)于這一問(wèn)題還存在著(zhù)很大的爭議。我們在比較不同的數據集時(shí)，如果采用不同的分析方法，就會(huì )產(chǎn)生完全不同的結論。GTEx研究聯(lián)盟采用兩種不同的分析方法（即雙向線(xiàn)性模型和Bayesian聯(lián)合分析法）對同一個(gè)普通人群數據集進(jìn)行了研究，從而解決了這一問(wèn)題。GTEx研究聯(lián)盟獲得了令人驚嘆的研究結論：大約一半的cis-eQTL（尤其是位于啟動(dòng)子附近的cis-eQTL）在絕大多數組織中處于激活狀態(tài)，而另一半cis-eQTL則傾向于在一種或兩種組織中特異性地活化。影響RNA剪接的變異（即剪接變異）可以導致細胞產(chǎn)生替代性的轉錄本異構體，這些變異在不同的組織中也是保守的，我們可以在多種組織內檢測到80%以上的剪接變異，但是在進(jìn)行組織間的兩兩比較時(shí)，剪接變異的相似度又千差萬(wàn)別：在全血中，只有不到10%的剪接QTL與陽(yáng)光暴露后的皮膚中的相同，而有大約50%的剪接QTL與左心室的相同。

　　GTEx研究聯(lián)盟發(fā)表的論文給人們帶來(lái)了一個(gè)大大的驚喜——發(fā)現了模塊QTL（moduleQTL，modQTL），它是一類(lèi)可以影響基因表達共調節作用的調控性變異。modQTL的理念是：大多數基因被組織成一個(gè)個(gè)的表達模塊。即便它們位于不同的染色體上，但是它們卻具有相近的表達水平。同一模塊中的諸多基因通常都具有相同的功能，例如控制細胞分裂周期。GTEx研究聯(lián)盟發(fā)表的研究共發(fā)現了117個(gè)模塊，每個(gè)模塊包含有25至414個(gè)轉錄本。我們可以在多種組織中觀(guān)察到相同的模塊，但是卻不一定能夠在這些組織中觀(guān)察到相同的表達模式。原來(lái)在不同個(gè)體之間，有很多基因會(huì )轉移到其它的模塊“陣營(yíng)”中去（如圖）。這種轉換與該基因區域內的調控性變異（即modQTL）有關(guān)，而在相關(guān)的組織中，大約只有一半的modQTL會(huì )被檢測為cis-eQTL。由于模塊內的基因通常都具有相同的調控性模體，用于結合一些常見(jiàn)的轉錄因子，而且這些模體都含有一些調控性多態(tài)位點(diǎn)，因此這就暗示我們，整個(gè)GTEx項目將會(huì )發(fā)現一些新的原理，來(lái)說(shuō)明基因表達的共調節作用為什么會(huì )在組織內和組織間存在差異。

　　模塊化的轉換

　　這些研究發(fā)現對個(gè)性化醫療有什么蘊涵的意義呢？我們雖然幾乎無(wú)法從GTEx研究中找到一些暗示，但是當我們對GWAS數據和DNA元件百科全書(shū)（EncyclopediaofDNAElements，ENCODE）計劃（該計劃確定了人類(lèi)基因組序列中的功能性元件）所獲得的信息進(jìn)行生物信息學(xué)處理，并根據處理的結果進(jìn)行推論時(shí)，GTEx研究就能夠驗證這些推論的真實(shí)性，這也是GTEx研究所帶來(lái)的最顯著(zhù)的意義。如果我們對那些用于標注增強子和其它調控性元件的染色質(zhì)特征進(jìn)行測量的話(huà)，就會(huì )意識到疾病相關(guān)性變異往往會(huì )富集在一些特殊基因附近的區域中，而這些特殊的基因在疾病相關(guān)性組織（例如自身免疫性疾病中的淋巴細胞或精神疾病中的神經(jīng)細胞）中更有可能處于活化狀態(tài)。GTEx項目提供了直接的證據來(lái)證明事實(shí)的確如此，而該項目所附帶產(chǎn)生的數據庫可以供所有研究者查閱，以便了解疾病相關(guān)性變異會(huì )在哪類(lèi)組織中對其鄰近基因的表達情況產(chǎn)生特定方向的影響。值得注意的是，這里的“鄰近區域”通常并不是指最靠近的區域。此外，需要申明的一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題是：研究者們在分析了50種組織的基因表達譜之后證實(shí)，蛋白質(zhì)截短變異體的編碼基因實(shí)際上在大多數疾病相關(guān)性組織中并未進(jìn)行表達。研究者們曾經(jīng)根據DNA序列的情況，預測這些蛋白質(zhì)截短變異會(huì )產(chǎn)生有害效應，然而GTEx研究的以上發(fā)現則提示我們，這些變異實(shí)際上不太可能引發(fā)疾病。

　　在未來(lái)的兩年內，研究者們應當會(huì )獲得所有的GTEx數據。毫無(wú)疑問(wèn)，如果GTEx研究獲得更多數據的話(huà)，它的意義將遠遠不只是驗證了初步研究所報道的發(fā)現。我們還會(huì )發(fā)現更多的cis-eQTL，弄清楚等位基因特異性表達和RNA剪接的復雜網(wǎng)絡(luò )，并且推測出模塊化轉換的潛在機制。我們也能夠大膽地預測未來(lái)：利用一些目前尚未構想出來(lái)的統計學(xué)方法，就能夠更完善地整合GTEx數據和ENCODE分析；ENCODE組織表達（ENCODETissueExpression，EnTEx）試點(diǎn)項目將會(huì )報道某些GTEx樣本的染色質(zhì)譜系。諸如此類(lèi)的分析使我們能夠從眾多具有提示作用的GWAS研究結果中篩選出有意義的發(fā)現，從而更多地解釋疾病易感性的個(gè)體差異，并且將疾病的發(fā)生歸因于特定類(lèi)型的細胞。然而，如果有基金資助研究者們對慢性疾病患者或具有不同生活方式或環(huán)境暴露（例如毒素或嚴重社會(huì )經(jīng)濟壓力的暴露）的個(gè)體開(kāi)展基因型-組織表達研究的話(huà)，那么我們就需要設計出更宏偉的GTEx項目，來(lái)評價(jià)基因調控效應在疾病中的變化情況（“GTEx-D”）及其在不同環(huán)境中的差異（“GTEx-E”）。

　　或許最重要的一點(diǎn)就是：我們可以開(kāi)始策劃一項改進(jìn)的、基因組推動(dòng)下的精準醫學(xué)研究項目。DNA測序技術(shù)的功能非常強大，能夠確定引起先天性畸形的原因，預測腫瘤的進(jìn)展情況，并且為患者制定個(gè)性化的用藥方法。盡管研究者們還在沾沾自喜于DNA測序技術(shù)的強大功能，但是靜止狀態(tài)下的基因組仍然存在其局限性。如果在20年以后，基因表達譜分析與基因型分析被整合成為醫學(xué)診斷領(lǐng)域中的一種標準方法的話(huà)，人們就會(huì )看到GTEx項目是如何讓我們更接近于目標的實(shí)現的。