衰老一直是生命過(guò)程中的核心環(huán)節，也是影響整個(gè)人類(lèi)社會(huì )健康發(fā)展的重要問(wèn)題。目前世界各國均面臨著(zhù)嚴重的人口老齡化，數據顯示到2050年約三分之一的中國人口年齡將超過(guò)60歲。因此，深入了解衰老發(fā)生的機制是人類(lèi)延緩衰老和治療相關(guān)疾病的重要內容。然而，人類(lèi)衰老的過(guò)程漫長(cháng)且復雜，小鼠等模式動(dòng)物的衰老過(guò)程與人相差甚遠，人類(lèi)衰老的轉化醫學(xué)研究一直面臨著(zhù)巨大的挑戰。成年早衰癥（WernerSyndrome）是一種罕見(jiàn)的常染色體隱性遺傳病，由WRN基因（編碼一種DNA修復/解旋酶）的突變所致。成年早衰癥患者自青春期開(kāi)始提前啟動(dòng)衰老程序，加速呈現出自然衰老的表征并伴發(fā)多種老年性疾病。因此，研究成年早衰癥對于揭示人類(lèi)自然衰老的奧秘以及實(shí)現防治衰老相關(guān)疾病具有重要的科學(xué)意義。

　　中科院生物物理所劉光慧、北京大學(xué)湯富酬以及Salk研究所JuanCarlosIzpisuaBelmonte等人最近在Science雜志上在線(xiàn)發(fā)表了題為"AWernersyndromestemcellmodelunveilsheterochromatinalterationsasadriverofhumanaging"的最新研究成果，報告了他們在干細胞衰老機理方面的一項突破性的研究成果。該研究結合多能干細胞定向分化技術(shù)、基因組靶向編輯技術(shù)、以及表觀(guān)遺傳組分析技術(shù)首次揭示了異染色質(zhì)的高級結構失序（disorganization）是人類(lèi)干細胞衰老的驅動(dòng)力之一，為延緩衰老及研究和防治衰老相關(guān)疾病提供了新的潛在靶點(diǎn)和思路。

　　研究人員提出了“組織干細胞的加速衰老（耗竭）可能是人類(lèi)早衰癥的病因”的假設?；谶@一假說(shuō)，研究人員通過(guò)基因組靶向編輯技術(shù)使得人間充質(zhì)干細胞（MSC）中的WRN基因發(fā)生純合缺失突變，在實(shí)驗室“制造”出人類(lèi)早衰癥特異的MSC。這些早衰癥MSC不僅表現出生長(cháng)速度減慢、DNA損傷反應加劇和分泌大量炎性因子等衰老指征，而且表現出內層核膜蛋白以及核周異染色質(zhì)的加速缺失。通過(guò)對組蛋白共價(jià)修飾、DNA甲基化、以及RNA轉錄本進(jìn)行全基因組掃描，研究人員發(fā)現早衰癥干細胞的異染色質(zhì)發(fā)生了顯著(zhù)的結構退行性變化，主要表現為著(zhù)絲粒和端粒附近的H3K9me3“山脈”（mountains）的缺失。進(jìn)一步研究發(fā)現，WRN蛋白同異染色質(zhì)蛋白SUV39H1和HP1?共存于一個(gè)蛋白復合物中，該復合物具有維持異染色質(zhì)和核纖層的穩定性以及阻止MSC衰老的作用。WRN的缺失導致異染色質(zhì)結合蛋白的減少以及著(zhù)絲粒衛星DNA的轉錄，進(jìn)而誘發(fā)細胞衰老。通過(guò)比較健康老年人和年輕人體內分離的MSC，也可見(jiàn)WRN水平的下調以及核膜蛋白和異染色質(zhì)結構的異常，提示異染色質(zhì)的重塑可能是正常細胞衰老的驅動(dòng)力之一。最后，研究發(fā)現過(guò)量表達HP1?能抑制早衰癥細胞的加速衰老，因而為未來(lái)干預人類(lèi)干細胞的衰老提供了可能的分子靶標。

　　此項研究不僅首次揭示了WRN蛋白在表觀(guān)遺傳調控方面的全新功能，而且第一次確立了染色質(zhì)高級結構的改變在驅動(dòng)人類(lèi)細胞衰老中發(fā)揮的核心作用。這些新型發(fā)現為在表觀(guān)遺傳水平實(shí)現延緩或逆轉細胞衰老奠定了理論基礎。