TLR是一類(lèi)I型的跨膜蛋白，可以特異性識別微生物特異性的抗原物質(zhì)（PAMPs）。TLR-2與TLR-6或TLR-1聚合形成異源二聚體可以分別識別二酰脂多肽或三酰脂多肽。當配體物質(zhì)與聚合后的TLR1/2以及TLR2/6結合后，會(huì )招募下游的接合蛋白MyD88。TLR-2信號的缺陷會(huì )導致許多免疫疾?。ㄈ缒摱景Y，動(dòng)脈粥樣硬化，腫瘤擴散等）。目前有許多TLR的抑制劑被開(kāi)發(fā)出來(lái)，但是都沒(méi)有獲得批準，因此，要想治療這一類(lèi)疾病，就必須對TLR2的信號傳遞機制做更深入的研究。

　　TLR以及接合蛋白都含有一個(gè)TIR結構域（即Toll/IL-1resistant）該結構域介導了TLR的相互聚合以及下游的信號傳遞?；谧罱慕Y構學(xué)研究：TLR2的TIR結構域中有一個(gè)由beta-鏈與alpha-螺旋組成的"口袋"狀結構（BBloop），這一段多肽由相對保守的脯氨酸與甘氨酸組成。來(lái)自馬里蘭大學(xué)免疫系的StefanieN.Vogel等人希望以這一段區域為靶點(diǎn)設計TLR-2特異性的阻斷劑，他們的研究結果發(fā)表在最近一期的《PNAS》雜志上。

　　首先，作者利用計算機輔助的方法，針對BBloop區刪選了所有可能插入的小分子化合物以及已經(jīng)上市的藥物。他們篩選到了1000多種有可能會(huì )該區域發(fā)生互作的潛在分子，其中有149種小分子化合物以及20種上市藥物具有高效的TLR-2信號阻斷活性。

　　之后，作者將篩選到的化合物進(jìn)行體外試驗。這些藥物分別與轉染了TLR-2的HEK293細胞進(jìn)行孵育，隨后細胞經(jīng)過(guò)TLR2配體的刺激并檢測下游的IL-8的表達。結果顯示，第C29號化合物能夠有效地抑制配體引起的HEK293細胞IL-18的分泌。隨后，作者在人源的單核細胞系THP-1中驗證了上述結果。接下來(lái)，作者檢測了該藥物對小鼠的TLR-2信號的阻斷效應。結果顯示，C29能夠有效地抑制TLR-1/2的信號傳遞，但不能抑制TLR2/6的信號傳遞。

　　另外，作者還發(fā)現該藥物還能夠抑制微生物本身引起的TLR2的信號傳遞。

　　隨后，作者通過(guò)生化實(shí)驗發(fā)現C29能夠抑制TLR-2激活后與下游MyD88的相互作用。并且C29能夠抑制MAPKp38以及ERK的磷酸化。

　　那么C29是否是特異性針對BB-loop區的多肽序列呢？作者設計了一系列BB-loop突變試驗，不幸的是，這些突變本身就會(huì )使得TLR-1/2的信號失活，因此無(wú)法通過(guò)這一手段證明C29的特異性。不過(guò)至少這一實(shí)驗證明了BBLOOP區結構對于TLR-1/2的信號傳遞是至關(guān)重要的。

　　接下來(lái)作者證明了C29的一類(lèi)衍生分子，C29L具有相似的效應。

　　最后，作者通過(guò)體內實(shí)驗也證明了C29L能夠抑制TLR-2生物活性的結論。