如果X與大部分晚期膀胱癌患者一樣，她可能現在已經(jīng)死了。在第一次確診后，她接受了標準化療。結果失敗了。然后，她參加了一個(gè)藥物臨床試驗，該藥物最初被批準用于治療其他腫瘤，但科學(xué)家希望知道，它是否能作用于轉移性膀胱癌。結果似乎不行——參與試驗的其他患者進(jìn)展情況均不好。

　　但X卻好于預期。美國紐約紀念斯隆-凱特琳癌癥中心（MSKCC）計算生物學(xué)家BarryTaylor表示，她的腫瘤完全消失了。X正是在該中心接受治療?，F在，5年多過(guò)去了，她依然健康且沒(méi)有復發(fā)。

　　X是一名特殊的響應者。這部分人十分稀少，他們對一種療法有非常大的正響應，而這種療法可能對其他大多數患者作用很小或毫無(wú)效果。這種響應并非僅限于癌癥。例如，免疫學(xué)家已經(jīng)發(fā)現了一些人艾滋病病毒測試呈陽(yáng)性，但卻沒(méi)有艾滋病癥狀。

　　顯然，超級響應非常少見(jiàn)，這讓科學(xué)家很難進(jìn)行研究。他們軼事般的屬性似乎能否定生物醫學(xué)研究取得的統計結果。但在一項臨床試驗中，即便有若干超級響應者，一種藥物也很難獲得批準，因為它無(wú)法改變大多數患者的健康。這就意味著(zhù)研究人員或藥品企業(yè)缺少動(dòng)機研究超級響應背后的機制。

　　但當更多的癌癥超級響應案例出現在出版的科學(xué)文獻中，以及能在分子水平剖析患者情況的技術(shù)的出現，這種忽視情況開(kāi)始被扭轉。在X患者的案例中，基因序列揭示，她的腫瘤出現了一種突變，這也解釋了她的癌癥為何特別易受這種藥物的攻擊。這似乎能幫助研究人員預測其他患者對潛在療法的響應。

　　約翰斯·霍普金斯基墨爾癌癥中心癌癥專(zhuān)家KennethKinzler說(shuō)，這種相對較新的能力能綜合描繪一個(gè)腫瘤的基因、轉錄組（基因表達）和代謝組（新陳代謝過(guò)程），以增加找到異常值背后原因的機會(huì )。

　　超常特征

　　馬里蘭州國立癌癥研究所（NCI）的BarbaraConley表示，有關(guān)超級響應者的定義并非被普遍接受。Conley正在指導超級響應者創(chuàng )新項目（ERI），該項目旨在剖析這些患者的特征。ERI認為，當一個(gè)腫瘤消失，或者患者比其他接受同樣治療的人活的時(shí)間長(cháng)90%，那么就出現了超級響應。對于難以治療和晚期癌癥而言，超級響應是指在至少6個(gè)月里，治療使得腫瘤衰退至少30%，而接受同樣治療的患者的腫瘤僅衰退10%。

　　例如，在X的病例中，她的腫瘤基因組中的結節性硬化綜合征1基因出現了突變，該基因涉及調節細胞生長(cháng)和增殖的通路。作用于X的藥物能抑制該通路的信號。

　　但這無(wú)法完全解釋X出現超級響應的原因。針對與X共同參與試驗的其他13個(gè)患者的腫瘤樣本分析結果顯示，4位患者也出現了同樣的基因變異，但該藥物僅讓他們暫時(shí)緩解。為了更好地理解X和其他超級響應者，ERI希望對更大范圍的參數進(jìn)行全面分析，其中包括患者的病歷、DNA變化、不同基因的RNA水平和新陳代謝通路。

　　前MSKCC腫瘤學(xué)家VincentMiller也指出，目前針對超級響應的觀(guān)念正在改變，并認為應該尋找更多的這樣的個(gè)體?，F任基礎醫學(xué)公司首席醫學(xué)官的Miller說(shuō)，任何腫瘤學(xué)家都有少量患者在沒(méi)有明顯解釋的條件下腫瘤消失了。

　　ERI鼓勵臨床醫生與那些對一種藥物出現超級響應的患者取得聯(lián)系。Conley表示，那時(shí)，一個(gè)跨學(xué)科評估將決定是否需要進(jìn)行更多的全面分析。最初的幾個(gè)ERI樣本開(kāi)始陸續到來(lái)，研究人員將使用最新的設備進(jìn)行全基因測序。貝勒醫學(xué)院人類(lèi)基因測序中心DavidWheeler表示，全基因測序是理想的，因為它提供了最完整的基因信息。但它也需要足夠的樣本、時(shí)間和金錢(qián)。當樣本很小或腫瘤純度很低時(shí)，該團隊將只關(guān)注蛋白質(zhì)編碼的基因。

　　現在，ERI正處于試驗階段，如果成功，它將擴大規模，例如，幫助腫瘤治療中心在其生物信息庫中尋找超級響應者。

　　全面試驗

　　相關(guān)樣本研究項目的最優(yōu)先工作是提取足夠的核酸，從而進(jìn)行外顯子組和信使RNA測序等復合分析。一些DNA還被送到基礎醫學(xué)公司，以便一次性發(fā)現和證實(shí)4類(lèi)DNA改變：DNA鏈基礎的替換、基因插入和刪除、基因復制份數的改變、結構的重新排列。理論上，如果樣本產(chǎn)生足夠的核酸數量，全基因組測序和DNA甲基化分析等其他類(lèi)型的測驗將能被完成。

　　而一個(gè)潛在的復雜性是，手術(shù)或活組織檢查提取的腫瘤樣本通常被放入福爾馬林中，然后進(jìn)行石蠟包埋。福爾馬林固定石蠟包埋（FFPE)標本在醫學(xué)中心是標準化的，而且受到病理學(xué)家的偏愛(ài)，當希望在顯微鏡下研究腫瘤的細胞形態(tài)學(xué)時(shí)，他們能十分容易地切下薄片。

　　但負責指導分子特性實(shí)驗的分子生物學(xué)家ErikZmuda表示，該過(guò)程能產(chǎn)生核酸交鏈作用，也能夠氧化和剪切這些分子。實(shí)際上，存在這樣一種風(fēng)險，表明超級響應的基因組信號實(shí)際是FFPE的人工產(chǎn)品。因此，對于腫瘤基因組研究而言，研究人員更喜歡冷凍組織。

　　Zmuda及其同事認為應該尋找一種方式，幫助病理學(xué)家繼續使用他們偏愛(ài)的FFPE樣本儲藏方法，同時(shí)允許分子生物學(xué)家以其需要的分辨率描述樣本。該團隊希望找到腫瘤樣本中的FFPE指示器，以便計算其對數據的影響。該團隊正在開(kāi)發(fā)一種能校正相關(guān)影響的算法，以便更容易比較FFPE和冷凍樣本的數據。

　　默克公司前腫瘤部主任StephenFriend提到，與尋找癌癥超級響應者相比，其他領(lǐng)域擁有更悠久的傳統。例如，在艾滋病流行初期，免疫學(xué)家就注意到一些人可能艾滋病病毒（HIV）測試呈陽(yáng)性，但沒(méi)有出現癥狀。這一異常情況起因于一種突變，其改變了HIV感染的免疫細胞類(lèi)型的表面蛋白，因此能阻止HIV進(jìn)入細胞。

　　這種特殊變異和疾病間的聯(lián)系有時(shí)能帶來(lái)靶向藥物。但Friend表示，基因不是簡(jiǎn)單的黑白世界——某種突變會(huì )導致所有患者出現相同的臨床特點(diǎn)。環(huán)境因素和其他基因變異也會(huì )發(fā)生作用。他指出，這也可能是靶向藥物不會(huì )對所有出現此類(lèi)突變的患者100%起作用的原因。

　　稀有信號

　　在一項臨床試驗中，科學(xué)家為數字而戰：例如，確保有充足的病例和控制組數量，以辨別一種藥物是否有效。IBM公司研究人員GustavoStolovitzky提到，他們致力于尋找全球趨勢而非個(gè)別人群。

　　Stolovitzky表示，顯然，異常值太過(guò)稀少，很難有許多統計功效。但他也表示，相反，超級響應是一個(gè)難以被忽視的強有力信號。如果科學(xué)家在ERI等數據庫中尋找超級響應者，可能會(huì )發(fā)現20個(gè)，甚至50個(gè)案例出現。“這是我們可以統計的數據。”Stolovitzky說(shuō)。如果是這樣，人們將有可能發(fā)現有助于解釋超級響應者如何獲得成功的模型。

　　在描述異常值時(shí)，科學(xué)家將不知道哪些分子信號是決定性的，哪些需要進(jìn)行全面分析——基因測序數據、基因表達數據、臨床數據和其他評估結果。但對比這些資料是棘手的：例如，加州大學(xué)圣迭戈分校計算生物學(xué)家TreyIdeker指出，對比基因序列通常是一個(gè)挑戰。“我們測序這些個(gè)體，而他們就像雪花。”他說(shuō)，即便患有相同類(lèi)型腫瘤的人，他們的模型也是獨一無(wú)二的。

　　Ideker說(shuō)，解決這種多樣性的一個(gè)方式是將腫瘤視為一個(gè)疾病路徑，這里基因組群在細胞中協(xié)同活動(dòng)執行機能。當在路徑水平進(jìn)行分析時(shí)，他指出，模型就出現了。例如，研究人員可能發(fā)現一種癌癥中貌似不同的突變全在一個(gè)特定路徑中，意味著(zhù)它們能損害相同的細胞機能。

　　但Ideker指出，這些網(wǎng)絡(luò )模型無(wú)法完全解釋超級響應的生物化學(xué)因素，不過(guò)它們能指示未來(lái)需要開(kāi)發(fā)什么。重要的是，通過(guò)考慮路徑，一個(gè)超級響應者就變成了一個(gè)組群的一部分。即便它們不是一個(gè)大群體，這個(gè)人也不再是一個(gè)“異類(lèi)”。

　　這里，異常值必須經(jīng)過(guò)嚴格篩選。Friend表示，只有這樣才能得出良好結論，盡管事實(shí)是它仍是一個(gè)人的簡(jiǎn)述。Taylor也對此表示同意。不過(guò)，他說(shuō)：“盡管如此，我們仍應致力于探索最顯著(zhù)的異常應答，以確保給患者最大的回報。”