經(jīng)過(guò)30年的追尋，科學(xué)家試圖發(fā)明可以治療致命致癌蛋白家族——Ras蛋白——的藥物研究失敗了?，F在，他們希望通過(guò)另外一種全新的方法實(shí)現這一目標。

　　當StephenFesik離開(kāi)制藥行業(yè)并籌建理論藥物發(fā)現實(shí)驗室時(shí)，他草擬了一份“通緝單”：上面列著(zhù)迄今為止科學(xué)上已知的5種最重要的致癌蛋白。這些蛋白可以促進(jìn)腫瘤生長(cháng)，但是對于藥物研發(fā)人員來(lái)說(shuō)：它們卻因為太光滑、太懶惰或是太煩瑣，而難以與藥物結合或被抑制。

　　Fesik添加到他名單中的首個(gè)“通緝犯”就是一個(gè)叫作Ras的蛋白質(zhì)家族。在過(guò)去30多年的時(shí)間里，科學(xué)家們已經(jīng)認識到，Ras編碼蛋白的基因突變是最有力的癌癥驅動(dòng)因素之一。Ras基因突變在一些最具挑戰性以及最致命的癌癥中均有發(fā)現，包括25%的肺癌腫瘤以及90%的胰腺癌腫瘤。在一些晚期癌癥中，與該基因未發(fā)生突變的腫瘤相比，發(fā)生Ras蛋白基因突變的腫瘤經(jīng)常與更早死亡聯(lián)系在一起。

　　然而，數十年的研究至今卻仍未研發(fā)出一種可以安全阻止Ras蛋白活性的藥物。過(guò)去的失敗使許多研究人員離開(kāi)了該領(lǐng)域，同時(shí)迫使制藥公司放棄了研究計劃。但是美國田納西州范德堡大學(xué)的Fesik實(shí)驗室和其他一些團隊卻針對該蛋白重新制定了全新的研究計劃。如今，他們配備了升級版的技術(shù)手段，同時(shí)對Ras蛋白的工作機制也有著(zhù)更好的了解。去年，美國國家癌癥研究院?jiǎn)?dòng)了“Ras計劃”，每年斥資1000萬(wàn)美元尋找治療Ras蛋白避免癌癥惡化的新方法。目前，研究人員已經(jīng)研發(fā)出一種化合物，對其稍作調整即可生成最終靶向Ras蛋白的首個(gè)藥物。

　　科學(xué)家很清楚，在走向成功之前，他們仍然需要跨過(guò)許多障礙物。“應該把目光聚焦在Ras蛋白上。”加利福尼亞州拉荷亞市源泉生物科學(xué)公司總裁TroyWilson說(shuō)，該公司2012年啟動(dòng)了Ras相關(guān)研究。“其價(jià)值不應該被低估。在癌癥中，它還是一種最重要的致癌基因。”

　　提倡Ras研究復興的科學(xué)家表示，任何成功的標志都可以為如何靶向其他重要蛋白提供經(jīng)驗借鑒，尤其是那些認為不可能生產(chǎn)出藥物的蛋白。不能因為人們認為Ras蛋白很難靶中，科學(xué)家因此就放棄研究，北卡羅來(lái)納州立大學(xué)癌癥專(zhuān)家ChanningDer說(shuō)：“這些教條觀(guān)點(diǎn)也可以成為靶向目標。”

　　高高懸起的果實(shí)

　　1982年，Der帶領(lǐng)的研究團隊是發(fā)現人類(lèi)Ras編碼蛋白基因突變會(huì )導致癌癥的首個(gè)科學(xué)小組之一。這些發(fā)現成為在人類(lèi)基因組中尋找致癌基因的標志之一。此前該致癌基因僅在病毒和動(dòng)物模型中有過(guò)描述。

　　這項發(fā)現為現代癌癥研究打下了基礎，研究強調跟蹤基因突變，同時(shí)繪制出發(fā)生改變的分子通道。它還有助于發(fā)現可以靶向致癌基因或是治療癌癥的藥物。

　　隨后一年的研究充滿(mǎn)了各種發(fā)現。研究越來(lái)越清楚地表明，人類(lèi)會(huì )產(chǎn)生3種高度相似的Ras蛋白，當細胞需要增殖（例如替換損壞的組織）時(shí)，這些蛋白就會(huì )被激活。細胞外的信號會(huì )把Ras蛋白的開(kāi)關(guān)調節到“打開(kāi)”的位置，隨后該蛋白會(huì )與一種叫作GTP的分子結合。而發(fā)生突變的Ras致癌蛋白卻擁有一個(gè)有缺陷的“關(guān)閉”鍵，不能正常處理GTP。因此，尋找可以干擾GTP結合以阻止Ras基因突變是符合邏輯的。

　　然而，隨著(zhù)對Ras生物化學(xué)特性的了解逐漸增多，一些悲觀(guān)情緒卻開(kāi)始滋長(cháng)。研究發(fā)現，該蛋白家族對GTP的親和性格外高，找到另一種可以阻止GTP通路的化合物似乎不可能。而且，Ras蛋白還會(huì )通過(guò)與其他蛋白互動(dòng)來(lái)發(fā)揮作用，而可以進(jìn)入細胞內部的小分子藥物經(jīng)常由于個(gè)頭過(guò)小而不能隔離更廣闊的表面接觸面積——即蛋白—蛋白互動(dòng)中經(jīng)常涉及的表面。（抗體可以制成非常有效的藥物，同時(shí)也可以給大面積的靶向目標“戴上面具”，但是它們中絕大多數卻難以滲入細胞膜內。）

　　Ras蛋白結構也表現出許多讓科學(xué)家犯愁的特點(diǎn)。藥物開(kāi)發(fā)專(zhuān)家經(jīng)常會(huì )仔細觀(guān)察一種蛋白的形狀，以此推測發(fā)現可以結合兩個(gè)關(guān)鍵位點(diǎn)的化合物的可能性。他們喜歡看到擁有“深口袋”的蛋白分子，這樣藥物可以進(jìn)入其中，并把多個(gè)接觸點(diǎn)相結合。然而，Ras蛋白相對卻非常平滑。

　　希望原是“海市蜃樓”

　　20年前，研究人員認為，他們已經(jīng)解決了Ras蛋白的相關(guān)問(wèn)題。為了發(fā)揮作用，Ras蛋白需要通過(guò)脂肪酸尾巴“抓緊”細胞膜內壁。脂肪酸尾巴添加自法尼基轉移酶——更加經(jīng)得起靶向Ras蛋白的藥物檢驗的一種酶。因此，這種想法是通過(guò)找到可以限制法尼基轉移酶的藥物來(lái)阻止Ras蛋白的活性。

　　起初，這看起來(lái)似乎是一種可以制勝的策略。法尼基轉移酶抑制因子可以在小鼠和人類(lèi)癌癥細胞中阻止細胞增殖。21世紀初期，至少有6家制藥公司競相把這種藥物引入市場(chǎng)。很多公司為此放棄了其他的Ras相關(guān)研究，因為它們認為，Ras的問(wèn)題已得到解決，德國馬普學(xué)會(huì )分子生理學(xué)研究所化學(xué)家HerbertWaldmann說(shuō)：“整個(gè)研究界終于松了一口氣，然后等待著(zhù)藥物研發(fā)結果。”

　　然而，這次等待卻以藥物研發(fā)史上最大的一次失望告終。研發(fā)的藥物一個(gè)接一個(gè)在臨床實(shí)驗中失敗。當時(shí)仍在研究Ras的Der表示，這件事給他和其他科研人員上了關(guān)于Ras生物學(xué)的重要一課。

　　這3種人體中存在的Ras在結構和氨基酸序列方面非常相近。研究人員推測，它們的功能也大致相同。大多數用來(lái)研究Ras蛋白的手段——細胞培養、轉基因小鼠以及抗體——利用的都是H-Ras，該蛋白比其他兩種蛋白結構更容易操作。“所有人，包括我自己在內，都認為既然我們可以了解H-Ras的一切，為什么還要勞神費力地去研究另外兩種蛋白呢？”Der說(shuō)，“不走運的是，大量資金也因此被拋向這種錯誤理念。”

　　為了保持這兩種細胞持續工作，細胞會(huì )發(fā)生權變（即應激變化）。在脂肪酸尾巴缺位的時(shí)候，另外一種酶會(huì )附加到另一種不同的脂肪酸尾巴上，使實(shí)驗藥物失去效用。

　　此次事件使Ras領(lǐng)域的研究人員一時(shí)陷入挫敗，后來(lái)也確實(shí)花費了較長(cháng)時(shí)間才有一些研究人員愿意再回頭看一眼Ras蛋白。大約10年之后，相關(guān)領(lǐng)域的研究人員又開(kāi)始重整旗鼓，從頭再來(lái)。“好像突然之間，人們四處奔走相告說(shuō)，‘嗨，這仍然是致癌基因領(lǐng)域的一個(gè)重要目標。10年來(lái)還沒(méi)有人在這一領(lǐng)域作出任何成績(jì)，讓我們來(lái)作出一些成績(jì)吧！”Waldmann說(shuō)。這一次，研究人員采用了一種全新的方法，即尋找Ras引發(fā)的腫瘤弱點(diǎn)。

　　其中的一個(gè)弱點(diǎn)就是“合成殺傷力”。當Ras蛋白處于過(guò)度開(kāi)啟狀態(tài)時(shí)，癌細胞經(jīng)常來(lái)自其他分子通道。阻斷這里的其他分子通道可能不會(huì )影響健康細胞，但是卻可以殺死Ras驅動(dòng)的腫瘤細胞。然而，去年10月，瑞士制藥公司諾華全球腫瘤首席科學(xué)家WilliamSellers卻表示，他與團隊沒(méi)能重復Ras合成殺傷力的實(shí)驗。“我懷疑，這并非最適宜的目標。”他說(shuō)。

　　給Ras蛋白“量體裁衣”

　　由于頭腦中有了“合成殺傷力”方法的最新失敗案例，一些科研人員開(kāi)始把目標對準Ras本身。“我們決定必須直接面對Ras。”紐約州哥倫比亞大學(xué)化學(xué)生物學(xué)家BrentStockwell說(shuō)。

　　同時(shí)，過(guò)去5年來(lái)，在計算機建模、篩查藥物化合物等方面的技術(shù)進(jìn)步也為針對Ras蛋白表面光滑性的問(wèn)題提供了新的希望，打開(kāi)了Ras蛋白的核心地帶，Stockwell說(shuō)。比如，研究人員現在可以更好地預測小分子對蛋白的親和性，同時(shí)可以對蛋白動(dòng)態(tài)有更好的了解。

　　Stockwell的研究團隊正在把這些優(yōu)勢轉向實(shí)用，通過(guò)“量體裁衣”，設計出完全符合Ras蛋白表面的小分子——首先是在電腦模擬中，隨后是在實(shí)驗室中。“對于這些蛋白，可能全世界任何地方仍然不能找到解決方法。”Stockwell說(shuō)，“但這件事需要有人做。”

　　其他人也在密切跟蹤K-Ras基因突變。盡管該基因有許多與不同癌癥相關(guān)聯(lián)的編碼突變，但僅有3種主要由Ras導致的癌癥。每種Ras突變都會(huì )產(chǎn)生一種活動(dòng)行為存在些許差異的酶，Der說(shuō)。“由于這些酶具有不同的特點(diǎn)，如果我們開(kāi)始思考不同的突變，這些不同的特性可能有助于我們找到該蛋白特殊的弱點(diǎn)。”他說(shuō)。

　　Stockwell說(shuō)，他希望近來(lái)Ras蛋白研究的復興可以激勵科學(xué)家找到其他可跟蹤的靶標，“如果一個(gè)地方出現成功，這種成功或許會(huì )延伸至其他靶標。”他說(shuō)，“如果我們想要真正地作出治療疾病的成果，醫學(xué)上仍然有廣泛的靶標尚未被觸及。”