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Nature: 癌癥耐藥新機制

2015-04-20 來(lái)源:健客網(wǎng)社區  標簽: 掌上醫生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:研究人員們首先在老鼠體內建立了異質(zhì)性腫瘤模型,他們將一小群vemurafenib耐藥的人類(lèi)黑色素瘤細胞(A375R)(用TK-GFP-免疫熒光(TGL)載體標記),這些細胞與未標記的vemurafenib敏感性的細胞混合,并將混合后的細胞(A375/A375R,99.95/0.05%)打入老鼠。

  癌癥耐藥,在很大程度上,限制了作為靶點(diǎn)治療的激酶抑制劑對癌癥治療的臨床有效性。例如,激酶抑制劑vemurafenib,erlotinib和crizotinib,分別對有BRAF突變的黑色素瘤,EGFR突變或ALK移位的肺腺癌有臨床療效。大部分患者對此治療方法有反應,腫瘤縮小或是病情穩定。然而,耐藥在6-12月內有不同程度的發(fā)生,出現了針對靶點(diǎn)治療的常見(jiàn)并發(fā)癥,阻礙了長(cháng)期治療的成功性??焖俪霈F的耐藥性來(lái)源于一小群細胞,它們是先前存在的,本身就耐藥的或是可以快速適應藥物治療的一群細胞。這群耐藥細胞是如何在腫瘤縮小過(guò)程中,應對微環(huán)境中的巨大變化的。對此過(guò)程的深入了解有助于提高目前靶點(diǎn)抗癌藥物的有效性。相關(guān)報道發(fā)表于4月15日的Nature雜志上。

  研究人員們首先在老鼠體內建立了異質(zhì)性腫瘤模型,他們將一小群vemurafenib耐藥的人類(lèi)黑色素瘤細胞(A375R)(用TK-GFP-免疫熒光(TGL)載體標記),這些細胞與未標記的vemurafenib敏感性的細胞混合,并將混合后的細胞(A375/A375R,99.95/0.05%)打入老鼠。腫瘤長(cháng)出來(lái)后,研究人員們用vemurafenib或者藥物溶解劑治療這些老鼠,并利用生物熒光成像儀(BLI)觀(guān)察體內耐藥細胞的生長(cháng)情況。他們發(fā)現,vemurafenib治療組與溶解劑對照組相比,混合細胞中的耐藥腫瘤細胞數目有明顯的增加。同時(shí),vemuragenib對只有敏感性腫瘤細胞組有明顯的抑制作用。Vemuragenib和對照治療組對只有耐藥性腫瘤細胞組的細胞生長(cháng)沒(méi)有差異。

  這些實(shí)驗結果說(shuō)明,耐藥細胞的生長(cháng)優(yōu)勢不是vemurafenib對癌癥或基質(zhì)細胞的直接作用。研究人員們用類(lèi)似的方法觀(guān)察了使用dabrafenib(BRAF抑制劑),Crizotinib和erlotinib,發(fā)現腫瘤微環(huán)境刺激了耐藥細胞的生長(cháng),浸潤和轉移。接下來(lái),研究人員發(fā)現,RAF和ALK抑制劑治療的癌癥細胞分泌譜的變化,引起了耐藥細胞的增殖和遷移,維持了敏感性細胞的存活。利用分析敏感性腫瘤細胞在vemurafenib治療不同時(shí)間后的基因表達的變化,FRA1被發(fā)現并證實(shí),RAF抑制劑引起了FRA1的下調,從而導致了反應性分泌譜。耐藥的黑色素瘤對腫瘤微環(huán)境反應的原位轉錄組分析揭示,有幾條細胞信號通路被高度激活,尤其是AKT通路。雙重抑制RAF和PI3K/AKT/mTOR通路,降低了帶有BRAF突變的人類(lèi)黑色素瘤的耐藥細胞的生長(cháng),提示這種聯(lián)合治療可能是對抗癌癥復發(fā)的一種方案。

  因此,針對癌癥基因的抑制治療方法,可以引起敏感性腫瘤細胞分泌譜的大量改變,反而建立了一種有助于耐藥性腫瘤細胞擴張的微環(huán)境,從而促進(jìn)了腫瘤耐藥生長(cháng)和轉移。但是,藥物的聯(lián)合治療是一種針對這種情況的可選治療方案。

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