在受到抗原刺激激活后，T細胞進(jìn)入效應期，并開(kāi)始了分化過(guò)程。CD4+T細胞分化成為T(mén)h1，Th2，Th17，Treg等細胞亞群，這些細胞亞群具有各自獨特的分子特征與生物學(xué)功能。目前認為T(mén)細胞的分化主要受到細胞因子的影響，它們作用于天然CD4+T細胞并調控了下游不同的轉錄因子活性，從而導致不同細胞亞群的分化。另外，最近越來(lái)越多的證據表明表觀(guān)遺傳調控過(guò)程對于T細胞的分化具有不可忽視的影響，比如組蛋白的甲基化以及去甲基化等。

　　胞嘧啶5'-位的DNA甲基化是非常重要的表觀(guān)遺傳調控方式。最近的一些研究發(fā)現一類(lèi)叫做TET（Ten-Eleven-Translocation）的蛋白家族對于5'-甲基胞嘧啶（5mc）向5'-羥甲基胞嘧啶（5hmc）的轉變非常重要，然而表觀(guān)遺傳調控機制對于免疫系統的影響仍不清楚。

　　最近，來(lái)自清華大學(xué)醫學(xué)院的董晨教授課題組在《Immunity》雜志在線(xiàn)發(fā)表了他們對這一甲基化修飾在T細胞分化中的作用的研究。

　　首先，他們結合染色質(zhì)免疫共沉淀與高通量測序的方式（DIP-seq）對各類(lèi)型的效應Th細胞中DNA甲基化修飾特征做了基因組水平的檢測（簡(jiǎn)單來(lái)講，首先通過(guò)染色質(zhì)免疫共沉淀的手段富集到具有DNA甲基化特征的DNA序列，然后通過(guò)高通量測序與比對的方式鑒定出這些序列對應的基因組的位置）。他們比較了以下幾類(lèi)T細胞的修飾特征：天然T細胞，Th1，Th2，Th17以及Treg。通過(guò)粗略比較，作者發(fā)現5mc以及5hmc的修飾在各類(lèi)細胞類(lèi)型的基因組中的外顯子，內含子，啟動(dòng)子以及基因間區域的分布大致相同。

　　進(jìn)一步，作者希望了解這些修飾分別發(fā)生在各類(lèi)細胞的具體哪些基因中。由于這些受試的細胞均為效應T細胞，作者首先分析了細胞因子相關(guān)基因的修飾情況。結果顯示，5hmc高度集中在IFN-g，IL-4，IL-17等區域，而這些區域的5hmc修飾在各類(lèi)型細胞中均能檢測到。另外，由于不同的T細胞亞群具有各自獨特的轉錄調控因子（比如T-bet,GATA3,RORgt,andFoxp），因此作者希望了解這些因子的5hmc修飾是否具有亞群特異性。分析結果顯示：在Th1以及Treg細胞類(lèi)型中，Tbx21andFoxp3具有較高的5hmc修飾，而Gata3andRorc的5hmc修飾在各細胞亞群中的分布差異并不明顯。

　　之后，作者結合前人研究中得到的組蛋白甲基化修飾圖譜分析了5hmc與組蛋白甲基化修飾支架的關(guān)系。結果顯示，在組蛋白H3K4me3甲基化的區域具有較高的5hmc修飾，也就是說(shuō)組蛋白的甲基化與DNA的去甲基化相互關(guān)聯(lián)。另外，作者還分析了5hmc修飾與轉錄調控之間的關(guān)系。結果顯示，5hmc修飾與activeenhancer-definingfactorp300位點(diǎn)具有較高的重合性。而且5hmc修飾也富集在許多轉錄因子區域。這一結果說(shuō)明5hmc的修飾伴隨著(zhù)轉錄調控的發(fā)生。

　　由于最近的研究發(fā)現TET蛋白能夠將5mc修飾轉變?yōu)?hmc修飾，作者希望了解是否TET參與了T細胞活化后的分化過(guò)程。通過(guò)RT-PCR，作者首先鑒定出在多種TET蛋白成員中，TET2在各類(lèi)T細胞中的表達量最高，通過(guò)染色質(zhì)免疫共沉淀的手段，作者證明了TET2特異性結合在具有5hmc修飾的基因區域，如IFN-g，IL-17等，而在缺失細胞特異性轉錄因子后，這一富集現象則不再明顯。這一結果說(shuō)明TET2可能調控了這些基因的去甲基化過(guò)程，而這一作用依賴(lài)于特異性的轉錄因子。

　　最后，作者通過(guò)體外實(shí)驗證明了TET2對于Th1以及Th17的分化具有重要的影響，此外，在小鼠自體免疫疾病模型中，TET2也調控了細胞因子的分泌。