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Cancer cell:癌癥抗體治療出現耐受性,怎樣克服?

2015-04-15 來(lái)源:健客網(wǎng)社區  標簽: 掌上醫生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:Rituximab(利妥昔單抗)是目前得到批準的,I型人源CD20單抗,被用于治療B淋巴瘤以及濾泡細胞瘤等癌癥疾病。然而,臨床結果顯示Rituximab在某些癌癥中具有很好地療效,而在其它類(lèi)型的癌癥中則沒(méi)有效果;另外,即使在有效的癌癥類(lèi)型中,有的患者也表現出明顯的耐藥特征。

  在癌癥治療中,腫瘤特異性抗體至比較常用的一類(lèi)藥物治療手段??贵w的效用依賴(lài)于其與體內Fcgamma受體的相互作用。目前抗體的治療已經(jīng)被用于多種惡性腫瘤中,然而,在相當多的患者體內出現了抗體藥物的耐藥性癥狀。為了解釋這一癥狀的內在原因以及找到合適的方法避免耐藥性的產(chǎn)生,抗體作用的分子機制需要得到進(jìn)一步的探究。

  Rituximab(利妥昔單抗)是目前得到批準的,I型人源CD20單抗,被用于治療B淋巴瘤以及濾泡細胞瘤等癌癥疾病。然而,臨床結果顯示Rituximab在某些癌癥中具有很好地療效,而在其它類(lèi)型的癌癥中則沒(méi)有效果;另外,即使在有效的癌癥類(lèi)型中,有的患者也表現出明顯的耐藥特征。

  之前的研究已經(jīng)發(fā)現,Rituximab通過(guò)被體內的一種叫做FcgRIIB的抑制性受體識別并結合,從而導致該抗體被內吞,從而失去殺傷活性。在最近一期《cancercell》雜志上,來(lái)自英國南安普頓大學(xué)的MarkS.Cragg開(kāi)發(fā)出了一類(lèi)針對FcgRIIB的抗體,能夠有效阻斷FcgRIIB對Rituximab的內吞作用,從而促進(jìn)Rituximab的腫瘤殺傷能力。

  首先,作者利用FcgRII廣譜性抗體AT-10與Rituximab聯(lián)合用藥,在小鼠腫瘤模型上進(jìn)行實(shí)驗,結果顯示:AT-10能夠大大提高Rituximab的腫瘤殺傷效果。由于A(yíng)T-10既針對FcgRIIB也針對FcgRIIA,因此它不能用于臨床治療。作者通過(guò)噬菌體表面展示系統篩選了一系列人源的抗體,找到那些能夠與FcgRIIB結合但同時(shí)不與FcgRIIA結合的抗體。最終,他們找到了一系列抗體(以5C04與6G11為代表)。Elisa檢測顯示,這些抗體能夠特異性地與FcgRIIB結合而不與FcgRIIA結合。通過(guò)細胞水平的分析,作者證明了這些抗體只特異性識別B細胞,而非其它淋巴細胞類(lèi)型。

  由于Rituximab與FcgRIIB通過(guò)Fc端的結合導致下游ITIM的磷酸化,從而導致該受體的激活。作者通過(guò)突變的方式將篩選到的抗體Fc端變異,從而使其不能夠通過(guò)Fc端的方式與FcgRIIB結合(即只保留其特異性識別的能力),研究結果顯示:在這些抗體中,一部分能夠導致ITIM的磷酸化提高(比如5C04),另一部分則沒(méi)有該效應。作者因此選擇了能夠特異性結合FcgRIIB但不激活其下游信號的抗體作為阻斷型抗體候選物進(jìn)行下一步研究。他們將這些抗體與Rituximab共同刺激B細胞,結果顯示:這些抗體中有一部分能夠有效抑制Rituximab對下游ITIM的磷酸化效應,另一部分則沒(méi)有該功能。之后,作者也證明了這些篩選到的抗體能夠有效阻止Rituximab的內吞效應(以6G11為代表)。

  之后,作者通過(guò)體外的實(shí)驗證明:6G11能夠增強Rituximab對細胞的殺傷效應,而這一效應并不依賴(lài)于其Fc端的結構。同時(shí),作者還證明了6G11能夠抑制Rituximab受FcgRIIB識別而被內吞的影響。這一結果揭示了6G11的潛在抗腫瘤的功能。

  最后,作者通過(guò)一些列體內實(shí)驗證明了6G11對Rituximab的增強作用,同時(shí)也證明了它不會(huì )引起"細胞因子風(fēng)暴"等免疫異常反應。

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