2013年Science雜志評選出的年度十大科學(xué)突破中，癌癥免疫療法登榜首，這一年癌癥免疫療法在醞釀了數十年后終于確立了它的潛力：由于其臨床試驗出現了令人鼓舞的結果，因此科學(xué)家們欣喜不已。

　　時(shí)隔兩年癌癥免疫療法步步穩健，走出了令人側目的一條道路，但其中還是存在不少問(wèn)題，最新一期（4月10日）Cell雜志特邀了幾位著(zhù)名的癌癥研究專(zhuān)家，探討這一研究領(lǐng)域的進(jìn)展。

　　堅定支持者

　　來(lái)自約翰霍普金斯大學(xué)Kimmel癌癥研究中心的SuzanneL.Topalian教授是癌癥免疫療法的堅定支持者和執行者，也是這一領(lǐng)域數一數二的前沿科學(xué)家，她去年由于癌癥免疫療法研究上的突破成果，入選Nature十大科學(xué)人物。

　　她表示，今年一項研究通過(guò)靶向CTLA4和PD-1信號通路的兩種免疫療法來(lái)治療轉移性黑色素瘤，取得了不俗的表現?？茖W(xué)家們認為這些靶向免疫檢測點(diǎn)分子，如CTLA-4，PD-1和PD-L1的藥物是癌癥研究領(lǐng)域的一項重大突破。

　　然而Topalian教授認為“突破”這個(gè)詞并不恰當，因為這掩蓋了幾十年來(lái)基礎免疫學(xué)的研究進(jìn)展和臨床進(jìn)展，這么多年來(lái)基礎科學(xué)已經(jīng)通過(guò)各種途徑付出了努力，因此今天我們才能收獲成果。PD-1途徑在針對多種癌癥類(lèi)型方面的廣泛活躍性驗證了其作為共同治療方法的作用，反駁了關(guān)于免疫性癌癥治療錯誤的觀(guān)點(diǎn)。

　　去年美國食品和藥物管理局（FDA）批準第一個(gè)抗程序化死亡蛋白-1（PD-1）的單克隆抗體：pembrolizumab用于不可切除或轉移性黑色素瘤?；谠缙陉P(guān)于“PD-1在T細胞反應負調控中的作用”的基礎研究，大多數研究工作一直集中在阻斷PD-1與其兩個(gè)配體PD-L1和PD-L2之間的相互作用，主要用于癌癥治療，但也用于其他免疫治療。

　　而現在的挑戰是了解“非響應”腫瘤類(lèi)型（如前列腺癌）的免疫抗性機制，以及對于“響應”腫瘤類(lèi)型中，50%及更多的患者為何不能通過(guò)這種藥物進(jìn)行治療。要探索聯(lián)合療法試劑的共靶向機制，需要多學(xué)科的合作，如免疫系統與遺傳學(xué)、表觀(guān)遺傳學(xué)和代謝之間的關(guān)聯(lián)。舉例來(lái)說(shuō)，腫瘤突變密度（一種免疫識別新抗原的替代指標）能與黑色素瘤抗CTLA-4，肺癌抗PD-1治療聯(lián)合，未來(lái)不同學(xué)科的科學(xué)家們合作，將能實(shí)現真正的“突破”。

　　2013年Science雜志評選出的年度十大科學(xué)突破中，癌癥免疫療法登榜首，這一年癌癥免疫療法在醞釀了數十年后終于確立了它的潛力：由于其臨床試驗出現了令人鼓舞的結果，因此科學(xué)家們欣喜不已。

　　時(shí)隔兩年癌癥免疫療法步步穩健，走出了令人側目的一條道路，但其中還是存在不少問(wèn)題，最新一期（4月10日）Cell雜志特邀了幾位著(zhù)名的癌癥研究專(zhuān)家，探討這一研究領(lǐng)域的進(jìn)展。

　　來(lái)自約翰霍普金斯大學(xué)Kimmel癌癥研究中心的SuzanneL.Topalian教授是癌癥免疫療法的堅定支持者和執行者，也是這一領(lǐng)域數一數二的前沿科學(xué)家，她去年由于癌癥免疫療法研究上的突破成果，入選Nature十大科學(xué)人物。

　　她表示，今年一項研究通過(guò)靶向CTLA4和PD-1信號通路的兩種免疫療法來(lái)治療轉移性黑色素瘤，取得了不俗的表現?？茖W(xué)家們認為這些靶向免疫檢測點(diǎn)分子，如CTLA-4，PD-1和PD-L1的藥物是癌癥研究領(lǐng)域的一項重大突破。

　　然而Topalian教授認為“突破”這個(gè)詞并不恰當，因為這掩蓋了幾十年來(lái)基礎免疫學(xué)的研究進(jìn)展和臨床進(jìn)展，這么多年來(lái)基礎科學(xué)已經(jīng)通過(guò)各種途徑付出了努力，因此今天我們才能收獲成果。PD-1途徑在針對多種癌癥類(lèi)型方面的廣泛活躍性驗證了其作為共同治療方法的作用，反駁了關(guān)于免疫性癌癥治療錯誤的觀(guān)點(diǎn)。

　　去年美國食品和藥物管理局（FDA）批準第一個(gè)抗程序化死亡蛋白-1（PD-1）的單克隆抗體：pembrolizumab用于不可切除或轉移性黑色素瘤?；谠缙陉P(guān)于“PD-1在T細胞反應負調控中的作用”的基礎研究，大多數研究工作一直集中在阻斷PD-1與其兩個(gè)配體PD-L1和PD-L2之間的相互作用，主要用于癌癥治療，但也用于其他免疫治療。

　　而現在的挑戰是了解“非響應”腫瘤類(lèi)型（如前列腺癌）的免疫抗性機制，以及對于“響應”腫瘤類(lèi)型中，50%及更多的患者為何不能通過(guò)這種藥物進(jìn)行治療。要探索聯(lián)合療法試劑的共靶向機制，需要多學(xué)科的合作，如免疫系統與遺傳學(xué)、表觀(guān)遺傳學(xué)和代謝之間的關(guān)聯(lián)。舉例來(lái)說(shuō)，腫瘤突變密度（一種免疫識別新抗原的替代指標）能與黑色素瘤抗CTLA-4，肺癌抗PD-1治療聯(lián)合，未來(lái)不同學(xué)科的科學(xué)家們合作，將能實(shí)現真正的“突破”。

　　個(gè)體癌癥免疫療法

　　來(lái)自美國國立衛生研究院NIH國家癌癥研究所的StevenA.Rosenberg教授是癌癥免疫療法研究領(lǐng)域的前鋒旗幟性人物，他早在上個(gè)世紀80年代就開(kāi)始進(jìn)行研究，用刺激免疫系統的細胞因子對癌癥進(jìn)行治療，迄今為止他發(fā)表文章無(wú)數，被引用次數達到15000多次。

　　2010年，Rosenberg教授發(fā)表了嵌合體抗原受體(CAR)治療試驗的結果，他們修飾了患者的T細胞用來(lái)攻擊腫瘤細胞。之后其研究組又發(fā)表了過(guò)繼細胞治療（adoptivecelltherapy，ACT）方法的新成果，他們在一位癌癥患者的免疫系統中找到了那些能攻擊癌細胞中一個(gè)特殊突變的細胞，然后在實(shí)驗室中培養這些免疫細胞，并將培養后的上億個(gè)細胞注入回患者血液中，結果腫瘤開(kāi)始“消融”。

　　這一療法引起了這一研究領(lǐng)域的轟動(dòng)，而且真正把個(gè)體化的癌癥免疫療法帶到了患者面前。Rosenberg教授表示，這種過(guò)繼細胞治療ACT方法能利用患者的淋巴細胞來(lái)對待他們自身的癌癥，而且新療法可適用于多類(lèi)型癌癥，為肺、膀胱和胃腸道患有黑色素瘤的患者，提供新的治療希望。

　　但是對于大多數轉移性上皮細胞癌來(lái)說(shuō)，免疫療法依然不起作用，最近的研究是通過(guò)深度外顯子組測序，以及高通量免疫檢測來(lái)治療常見(jiàn)類(lèi)型的癌癥，從而識別出具有免疫原性的罕見(jiàn)體細胞突變。

　　Rosenberg教授說(shuō)，通過(guò)ACT靶向這些突變，最終將能實(shí)現“個(gè)性化”癌癥治療，但這與許多制藥公司的期望背道而馳——他們希望通過(guò)“一小瓶藥”大規模生產(chǎn)治療癌癥。雖然這種方法能延長(cháng)實(shí)體轉移性癌癥患者的壽命，但是對癌癥整體死亡率的影響有限。常見(jiàn)癌癥“個(gè)體化”免疫療法也許需要針對每位患者研發(fā)出獨特的藥物（自體淋巴細胞），這也要求了藥物生產(chǎn)極大的靈活性。

　　在Rosenberg教授的治療案例中，MelindaBachini2009年發(fā)現她患上了膽管癌，或稱(chēng)為膽道癌（cholangiocarcinoma），癌癥已經(jīng)擴散到了她的肝臟，她做手術(shù)切除了約三分之二的肝臟，但幾個(gè)月后，癌細胞又擴散到了她的肺部。為了治療癌癥，她進(jìn)行一個(gè)又一個(gè)的化療，出現了嚴重的副作用反應，如惡心，失聰等。但她的癌癥又再次復發(fā)了，她開(kāi)始咳嗽。

　　“我知道化療還不足以殺死這些癌細胞”，她說(shuō)。她拒絕了藥物治療。后來(lái)她在網(wǎng)上尋找臨床治療方法，找到了Rosenberg博士。

　　2012年，Rosenberg博士幫助她從肺部取出了腫瘤浸潤性T細胞，然后進(jìn)行培養，一個(gè)月以后，Bachini進(jìn)行了化療去除免疫系統的影響，然后注入了420億個(gè)T細胞，之后她也接受了白細胞介素-2的藥物治療，用以激活T細胞。

　　這一治療過(guò)程是艱巨的：化療令她嘔吐虛弱，并且掉頭發(fā)，并且白細胞介素-2的治療使得她只能攝入流體食物。但這些辛苦都是值得的，2012年4月，Bachini不再咳嗽了，而且身體越來(lái)越好了。

　　癌癥免疫療法的中心法則

　　來(lái)自紐約紀念Sloan-Kettering癌癥中心的JeddD.Wolchok和TimothyA.Chan在癌癥免疫療法的基礎研究和臨床研究方面頗有經(jīng)驗，他們曾對轉移性黑色素瘤患者聯(lián)合使用作用機制不同的兩種免疫治療藥物，并在研究中取得了初步成功，而且還首次提出了機體免疫系統可以清楚“看見(jiàn)”癌細胞。

　　在這一專(zhuān)輯中，這兩位學(xué)者以“CentralDogmaforImmunotherapy”為題，介紹了癌癥免疫療法的中心法則，并指出這種統一的概念能幫助科學(xué)家們未來(lái)進(jìn)一步細化治療規范和患者需求。

　　每個(gè)學(xué)生物的同學(xué)都應該熟悉分子生物學(xué)的中心法則——DNA轉錄產(chǎn)生RNA，RNA翻譯成蛋白質(zhì)。而且隨著(zhù)研究深入，我們對于調控這一中心法則的多個(gè)元素也有了進(jìn)一步的了解，比如表觀(guān)遺傳，microRNAs的影響，以及轉錄后修飾，翻譯后修飾等等。盡管這些機制錯綜復雜，但是分子生物學(xué)的中心法則最基本的內容是確定的，同樣在癌癥免疫療法研究領(lǐng)域，也需要這樣一個(gè)統一的概念，幫助規范化。

　　Wolchok和Chan兩位學(xué)者指出，近期癌癥免疫療法也有了自己的中心法則，“我們目前已經(jīng)發(fā)現了免疫監控分子機制（BobSchreiber研究組），而且研究表明腫瘤微環(huán)境中免疫細胞的數量和質(zhì)量也會(huì )對多種癌癥產(chǎn)生重要的預后影響。”此外，腫瘤中所謂的“乘客”突變，其質(zhì)量和數量也會(huì )對CTLA-4或PD-1途徑阻斷抗體的免疫治療成功與否產(chǎn)生重要的影響。

　　通過(guò)這些新發(fā)現，科學(xué)家們提出了一個(gè)法則，那就是決定免疫反應基線(xiàn)的突變和免疫反應基線(xiàn)就是決定免疫增效治療療效的關(guān)鍵。正如分子生物學(xué)的中心法則一樣，這一法則中也有許多影響因素，如細胞數量抑制，微環(huán)境和抗原呈現能力丟失等。但是這個(gè)統一的概念能幫助研究人員完善癌癥免疫療法，更有效的滿(mǎn)足個(gè)體患者的免疫需求。

　　此外，癌癥疫苗也是這一研究領(lǐng)域科學(xué)家們關(guān)注的焦點(diǎn)，近期華盛頓大學(xué)醫學(xué)院的研究人員的一項臨床試驗的早期數據表明，一些個(gè)體化的黑色素瘤疫苗可用來(lái)激起強有力的免疫反應對抗患者腫瘤中的獨特突變。

　　研究人員首先測序了患者腫瘤以及健康組織樣本的基因組，以鑒別出腫瘤細胞獨有的突變蛋白即腫瘤抗原。然后，利用計算機算法及實(shí)驗室測試，研究人員可以預測并測試出哪些腫瘤抗原最有可能激發(fā)有力的免疫反應，可以被用來(lái)納入到疫苗中。

　　研究人員將這些疫苗給予了那些接受手術(shù)切除腫瘤但癌細胞已擴散至淋巴結的黑色素瘤患者。這些臨床研究結果為獲得美國食品和藥物管理局批準開(kāi)展I期疫苗試驗創(chuàng )造了條件。當然現在說(shuō)疫苗是否長(cháng)期有效還為時(shí)太早，但這項研究評估了安全性和免疫反應；確實(shí)沒(méi)有一個(gè)患者有不良反應。

　　兩大障礙挑戰

　　來(lái)自Genentech的腫瘤研究副總裁IraMellman2011年當選為美國國家科學(xué)院院士，他在這一專(zhuān)輯中指出，癌癥免疫療法在經(jīng)過(guò)一百年的起起伏伏，已經(jīng)成為了治療多種癌癥的革新性方法。雖然目前還言之尚早，但是這一療法已經(jīng)在臨床上表現不凡，比傳統的癌癥治療方法顯示出了更多的益處。而且最令人激動(dòng)的是，這些成果大多數是臨床實(shí)驗結果，而不是實(shí)驗室中的所謂“突破”。

　　同時(shí)Mellman博士也提到了這一領(lǐng)域的兩大挑戰障礙，“第一個(gè)就是這一研究領(lǐng)域在臨床上發(fā)展的很快，而我們對于其背后的基礎科學(xué)，以及作用機制了解的卻很少。其二，我們用于評估治療反應的機制和相關(guān)度的工具還處于初級階段。”

　　這些問(wèn)題至關(guān)重要，因為目前還只有少數患者通過(guò)癌癥免疫療法獲得了最大療效，更重要的是，臨床上對于一些試劑，如抗PD-L1/PD-1的應答作用清晰明確，因此這也將有助于研究人員發(fā)現生物標記物，并利用這些標記物立即病患的變化過(guò)程。同時(shí)分析相關(guān)的臨床反應也能為基礎癌癥生物學(xué)研究提出新見(jiàn)解，從而研發(fā)出更有效的免疫治療組，提高療效。

　　他說(shuō)，“我們未來(lái)的任務(wù)就是深入探討這些臨床治療方法背后的內容，用于確保這一研究領(lǐng)域在未來(lái)十年里能不斷的取得實(shí)驗室和臨床上的進(jìn)步”。

　　而來(lái)自麻省理工的K.DaneWittrup也介紹了這一研究領(lǐng)域的新進(jìn)展和問(wèn)題：

　　什么疫苗最能利用病毒或者腫瘤突變的進(jìn)化弱點(diǎn)？靜脈注射抗體在腫瘤內會(huì )依次接觸到什么？什么信號導致了健康的穩態(tài)平衡變成了自身免疫疾??？天然T細胞嗜性是否能克服大分子藥物傳遞過(guò)程中的物理屏障？我們的抗體庫如何對治療或者疾病發(fā)生做出反應？如何最好的結合先天和適應性免疫治療？淋巴運輸如何激活調控自適應免疫？注射用生物材料是否能獲得有效的抗腫瘤免疫應答？

　　要回答這些重要而又復雜的問(wèn)題，需要生物學(xué)、化學(xué)和材料學(xué)多學(xué)科專(zhuān)家的參與。未來(lái)跨學(xué)科的合作，以及對知識無(wú)盡的探索將是令癌癥免疫療法真真正正能應用于臨床的關(guān)鍵。