隨著(zhù)科研人員對腫瘤免疫學(xué)理論與免疫治療新原理新方法的探索不斷深入，研究免疫療法針對不同腫瘤的效應及機制、以及聯(lián)合應用不同的免疫療法對腫瘤的抵抗效應和機制將帶來(lái)生命科學(xué)領(lǐng)域的巨大飛躍。

　　問(wèn)：曹院士，您覺(jué)得將腫瘤免疫治療列為最值得的關(guān)注的科學(xué)領(lǐng)域之一的主要原因是什么？

　　曹雪濤：腫瘤是困擾人類(lèi)健康的重大疾病。由于腫瘤的生物學(xué)特征的高度復雜性、多樣性和可變性，認識腫瘤發(fā)生發(fā)展機制和尋找治療腫瘤方法成為科學(xué)家面臨的巨大挑戰。從19世紀90年代Coley設計的以細菌產(chǎn)物為基礎的首例腫瘤疫苗，到上世紀70-80年代對抗體治療及細胞因子治療手段的探索，再到2010年FDA首次批準的針對前列腺癌的細胞免疫療法，腫瘤的免疫治療經(jīng)歷了百余年的發(fā)展與進(jìn)步。特別是近年來(lái)，隨著(zhù)人們對腫瘤與宿主的關(guān)系，特別是機體抗腫瘤免疫應答及腫瘤免疫逃逸機制的認識不斷深入，將以免疫細胞、分子、基因為基礎的干預手段應用于腫瘤治療成為科學(xué)家關(guān)注的重大熱點(diǎn)并取得了令人振奮的臨床試驗結果。腫瘤的免疫治療成為繼外科手術(shù)、放療、化療之后第四類(lèi)已被證明具有顯著(zhù)臨床治療效果及優(yōu)勢的抗腫瘤療法。目前在臨床工作中免疫療法已被成功應用于前列腺癌、黑色素瘤、淋巴瘤、乳腺癌、肺癌等多種腫瘤的治療，顯著(zhù)提高患者的生存質(zhì)量。隨著(zhù)科研人員對腫瘤免疫學(xué)理論與免疫治療新原理新方法的探索不斷深入，研究免疫療法針對不同腫瘤的效應及機制、以及聯(lián)合應用不同的免疫療法對腫瘤的抵抗效應和機制將帶來(lái)生命科學(xué)領(lǐng)域的巨大飛躍?？梢灶A見(jiàn)，在不久的將來(lái)免疫療法將為人類(lèi)克服腫瘤、提高生命質(zhì)量做出巨大貢獻。

　　問(wèn)：腫瘤免疫療法主要有哪些方式？腫瘤免疫療法在免疫細胞的選擇、基因工程改造、克服腫瘤免疫逃逸方面，有哪些新的前沿技術(shù)？

　　曹雪濤：腫瘤的免疫療法根據是否主動(dòng)促進(jìn)機體抗腫瘤免疫應答分為主動(dòng)免疫治療及被動(dòng)免疫治療，前者如腫瘤疫苗，后者主要包括抗體、殺傷性細胞和細胞因子（干擾素、白介素、集落刺激因子）等。腫瘤疫苗包括細胞瘤苗、蛋白多肽瘤苗以及核酸瘤苗等，通過(guò)提取腫瘤抗原進(jìn)行免疫接種，從而促進(jìn)機體抗腫瘤特異性免疫應答。

　　樹(shù)突狀細胞（DC）疫苗在腫瘤免疫治療的臨床研究中取得了突破性的進(jìn)展，并已成為腫瘤免疫治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。DC疫苗是將體外培養的負載腫瘤抗原的DC導入體內，這些DC通過(guò)抗原提呈功能及分泌細胞因子調節腫瘤抗原特異性Th1細胞增殖活化，并進(jìn)一步促進(jìn)NK細胞及CTL活化，介導腫瘤殺傷。然而，在某些情況下，（非成熟或者調節性）DC在體內也可能促進(jìn)Th17、Th2、Treg型細胞生成，從而引起對機體不利的促進(jìn)腫瘤生長(cháng)的效應。如何選擇性“趨利避害”成為DC疫苗的主要挑戰。研究表明I型/II型干擾素聯(lián)合TNF-α或TLR配體刺激誘導的DC1被證明有效誘導Th1型反應，其中各種活化型DC進(jìn)入多個(gè)腫瘤治療臨床試驗研究中。

　　靶向腫瘤的蛋白及多肽的疫苗被證明能夠刺激CD4+及CD8+T細胞活化，然而由于此類(lèi)疫苗激發(fā)免疫應答的強度不夠而限制了其發(fā)揮抗腫瘤效應。目前，此領(lǐng)域一個(gè)主要的前沿熱點(diǎn)是TLR配體對多肽疫苗的佐劑效應。研究表明，TLR配體（TLR3配體、TLR4配體、TLR7/8配體及TLR9配體）作為佐劑與多肽疫苗聯(lián)合使用，通過(guò)促進(jìn)APC及NK細胞活性，介導腫瘤細胞死亡。而在CPG為佐劑的多肽疫苗中加入PD-1及TIM-3阻斷性抗體可能具有增強疫苗誘導的T細胞免疫應答，以及削弱腫瘤誘導的T細胞失活從而克服腫瘤逃逸的效應。

　　基因工程策略用于腫瘤的免疫治療在臨床中也顯示出一定前景。將攜帶目的基因的質(zhì)?；虿《镜容d體（逆轉錄病毒、慢病毒、腺病毒、牛痘病毒）導入機體，通過(guò)APC的攝取及抗原提呈，激活抗腫瘤抗原的細胞及體液免疫應答。如何增強外源性基因引發(fā)的免疫應答成為核酸疫苗的技術(shù)難點(diǎn)。研究表明，共同導入表達IL-2或IL-12的質(zhì)粒能增強DNA疫苗的抗腫瘤效應。另一種方法是將重組表達載體導入自體腫瘤細胞，以增強機體免疫應答。增強核酸疫苗的免疫原性一方面可通過(guò)同時(shí)導入免疫刺激分子如GM-CSF或CD40L等的表達基因，另一方面可通過(guò)初免-加強（Prime-boost）策略。研究表明用質(zhì)粒DNA初始T細胞免疫應答，繼而用病毒DNA加強免疫應答，這種基因免疫療法在實(shí)驗性治療腫瘤試驗中已顯示出良好療效。

　　問(wèn)：目前，國內外市場(chǎng)上是否有相應的成熟產(chǎn)品？

　　曹雪濤：自1995年美國FDA批準首個(gè)腫瘤免疫治療的藥物IFN-α2、Roferon-A用于治療IIB/III期黑色素瘤，近年來(lái)投入市場(chǎng)使用的腫瘤免疫治療藥品或療法已有了長(cháng)足發(fā)展。2004年，FDA批準首個(gè)抗腫瘤血管生成藥物，抗VEGF單克隆抗體Avastin用于轉移性大腸癌的一線(xiàn)治療，后批準用于治療非小細胞肺癌、腎細胞癌及HER2陰性乳腺癌。2010年，由美國Dendreon公司生產(chǎn)的Provenge成為FDA批準正式上市的首個(gè)腫瘤疫苗，Provenge是一種自身DC提呈的腫瘤抗原多肽疫苗，用于晚期尤其是對激素療法失效的前列腺癌患者。2011年，美國FDA批準上市的易普利姆瑪（Ipilimumab）作為一種特異性中和人CTLA4的全人源單克隆抗體被用于治療晚期黑色素瘤。這些腫瘤免疫治療研究歷史上的重大突破，不僅鼓舞了腫瘤免疫治療研發(fā)人員，更增強了人們對于克服腫瘤的信心。

　　問(wèn)：您對我國腫瘤免疫療法展望及期望？

　　曹雪濤：隨著(zhù)國家科研經(jīng)費投入的不斷提升，科研人才隊伍的不斷壯大，一大批擁有海外教育或工作背景的科研人才的加入，我國免疫學(xué)研究整體水平正處在不斷攀升并實(shí)現巨大飛躍的大好時(shí)機，我國腫瘤免疫治療領(lǐng)域也取得突破性發(fā)展。國內外學(xué)術(shù)交流日益頻繁促進(jìn)了科研團隊以更高更新的視野開(kāi)展創(chuàng )新型自主性免疫學(xué)研究。

　　另一方面，我國腫瘤免疫治療在面對我國醫療衛生事業(yè)的緊迫實(shí)際需求的同時(shí)，也擁有豐富的臨床資源優(yōu)勢。建立良好的臨床標本庫及病人資料的共享機制對于轉化醫學(xué)的整體發(fā)展具有重要意義。相信，在我國腫瘤免疫治療領(lǐng)域已取得的良好成果基礎之上，充分發(fā)揮我國臨床樣本資源優(yōu)勢，優(yōu)化資源配置，與基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、系統生物學(xué)等前沿學(xué)科緊密合作，緊跟國際國內免疫學(xué)研究前沿趨勢，我國腫瘤免疫治療將取得更大突破，逐步走向國際前沿，為認識腫瘤發(fā)生發(fā)展機制、抵抗腫瘤、促進(jìn)腫瘤患者的生存質(zhì)量，最終促進(jìn)健康事業(yè)的發(fā)展作出貢獻。目前已經(jīng)有數種免疫治療制品例如第二軍大學(xué)醫學(xué)免疫學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗室牽頭研制的樹(shù)突狀細胞瘤苗已經(jīng)被SFDA批準進(jìn)入III期臨床試驗。有多家實(shí)驗室和生物技術(shù)公司正在研發(fā)新一代瘤苗和抗腫瘤抗體，相信在不遠的將來(lái)，我國腫瘤免疫治療將在國際上占重要一席之地。