人們常以“心肝寶貝”來(lái)表達某人在心里的位置，這個(gè)比喻恰到好處，要知道肝臟是我們人體中一個(gè)非常重要的器官。脂肪、糖類(lèi)、蛋白質(zhì)的新陳代謝都離不開(kāi)肝臟。除此之外，肝臟還是人體最大的解毒器官，體內產(chǎn)生的毒物、廢物，吃進(jìn)去的有害物、有損肝臟的藥物都必須依靠肝臟解毒。

正是這么重要的一個(gè)器官，所背負的也很重，以至于各種疾病登門(mén)拜訪(fǎng)，病毒性肝炎、脂肪肝、酒精肝、肝硬化、肝癌......

肝臟的疾病種類(lèi)繁多，但最讓人揪心的要數肝癌了。肝癌對于中國人而言，可謂是一個(gè)“軟肋”。全球近一半的肝癌患者都在中國。另外，近80%的患者確診的時(shí)候就是中晚期，無(wú)法進(jìn)行手術(shù)根治。

因為大部分晚期的肝癌患者無(wú)法進(jìn)行手術(shù)根治，所以轉而接受系統療法是目前的主流，尤其是常伴有其他慢性肝?。ㄈ缫腋?、肝硬化等）的中國患者，系統治療不可或缺。

最近幾年，肝癌系統治療發(fā)展迅速，多款抗癌藥相繼上市，也為晚期肝癌患者帶來(lái)了福音。其中，侖伐替尼是近十年來(lái)肝癌一線(xiàn)治療的一個(gè)重要突破，有效率高，還可延長(cháng)中國患者的生存期。但侖伐替尼的潛在臨床價(jià)值可能不止如此，侖伐替尼聯(lián)合免疫PD-1療法已經(jīng)初現成效，屢屢展現出“1+1大于2”的驚艷療效。

侖伐替尼一線(xiàn)單藥表現不凡

對中國肝癌患者療效更佳

在一項侖伐替尼的全球III期臨床研究REFLECT中,共納入954例未經(jīng)系統治療的不可切除的肝癌患者，1:1隨機分配至侖伐替尼組(n=478)和索拉非尼組(N=476)。

研究結果顯示：在總人群中侖伐替尼的客觀(guān)緩解率是索拉非尼的3倍有余（40.6%VS12.4%），無(wú)進(jìn)展生存期較索拉非尼相比提高了1倍（7.3個(gè)月VS3.6個(gè)月）。而在中國人群中，侖伐替尼組的中位總生存期高達15個(gè)月，而索拉非尼組只有10.2個(gè)月，提高了近5個(gè)月[1]。

另外，在中國因HBV感染引起的肝癌占總病例的90%以上，因此，中國晚期肝癌患者面臨的臨床挑戰更為嚴峻?？上驳氖?，侖伐替尼在治療HBV感染肝癌的有效性明顯優(yōu)于索拉非尼，也提示侖伐替尼更適合中國肝癌患者，頗有“中國定制”的味道。因此在新版《原發(fā)性肝癌診療規范（2019版）》中，侖伐替尼被推薦用于治療中晚期肝癌患者的一線(xiàn)藥物，成為系統治療新生代一線(xiàn)基石藥物。

除此之外，一些回訪(fǎng)數據表明，對于肝功能狀態(tài)良好的患者，及早開(kāi)始進(jìn)行侖伐替尼的治療可能會(huì )為患者帶來(lái)更好的治療效果[2]；其次相較索拉非尼，一線(xiàn)接受侖伐替尼治療可以為后續接受治療的患者提供更好的生存獲益。

侖伐替尼一線(xiàn)助陣免疫聯(lián)合療法

K/O皆可配

作為免疫治療的代表，PD-1抗體也在肝癌二線(xiàn)治療中取得不俗的戰績(jì)，一旦起效，部分患者可以長(cháng)期生存。同時(shí)，大家也開(kāi)始將這些藥物進(jìn)行聯(lián)合治療，希望可以取得1+1>2的治療效果。這其中就有“王炸”抗癌組合：靶向藥侖伐替尼+PD-1抗體K藥。

“王炸”組合一線(xiàn)治療不可切除的肝癌患者的臨床研究KEYNOTE-524/Study116數據，在2018年ASCO年會(huì )上，首次公布便引起國內外眾多學(xué)者關(guān)注。在2019年ESMO會(huì )議上，該聯(lián)合方案更新了臨床數據：在可評估的67位患者中，ORR高達44.8%，OS達到了史無(wú)前例的20.4個(gè)月，6%的患者腫瘤完全消失（CR），創(chuàng )下了肝癌治療新歷史。

目前，這一“王炸”組合還開(kāi)展了III期臨床試驗，計劃招募750名晚期肝癌患者進(jìn)行III期臨床試驗（LEAP-002），期待有更好的結果。

侖伐替尼除了能與K藥組成“王炸”抗癌組合，也還能與O藥組合。

在2020年的ASCOGI大會(huì )上，一項侖伐替尼聯(lián)合O藥的1b期研究，賺足了眼球。

該研究納入30例晚期肝細胞癌患者，隨機分為第一部分(N=6)和第二部分(N=24)。第一部分納入的都是多線(xiàn)耐藥患者，為了摸索劑量；第二部分入組的都是既往都未接受過(guò)治療的患者，接受侖伐替尼聯(lián)合O藥治療。

結果顯示：在所用人群中ORR為76.7%，DCR為96.7%，其中10%患者達到CR。而在第二部分，對于既往未接受過(guò)任何治療的患者，聯(lián)合療法一線(xiàn)的ORR更是高達79.2%。

從侖伐聯(lián)合K/O的臨床數據看來(lái)，侖伐替尼+PD-1這一靶向聯(lián)合免疫的經(jīng)典組合，也許能在肝癌一線(xiàn)治療中大放光彩。

另外，靶向藥貝伐珠單抗與PD-L1抗體T藥（阿替利珠單抗）的聯(lián)合治療，在晚期肝癌一線(xiàn)治療中也展現了很不錯的效果，并且已經(jīng)獲得了NMPA正式授的優(yōu)先審評資格，獲批在望。

無(wú)論是侖伐替尼，還是貝伐珠單抗，本質(zhì)上同屬于抗血管生成的藥物，可以看出“免疫藥物+抗血管生成藥物”大有前景。

設想，侖伐替尼聯(lián)合其他PD-1或PD-L1是否也有同樣功效；或者其他的抗血管藥物聯(lián)合PD-1/L1是否效果依舊，我們拭目以待。我們也期待這類(lèi)“免疫藥物+抗血管生成藥物”組合早日獲批肝癌一線(xiàn)治療，將肝癌治療帶入靶向聯(lián)合免疫治療的新時(shí)代，讓更多肝癌患者獲益。

REFLECT研究奠定了侖伐替尼在晚期肝癌中的一線(xiàn)治療地位，可以看到，單藥一線(xiàn)治療有效率是索拉非尼的三倍。而后續多項最新研究更加鞏固了其重要地位。

除此之外，侖伐替尼聯(lián)合PD-1一線(xiàn)治療也已初現成效。未來(lái)在肝癌的免疫聯(lián)合用藥趨勢下，多種“免疫藥物+抗血管生成藥物”組合療法跑馬圈地，侖伐替尼可否占據一席之地，敬請期待。