KEYNOTE-240：帕博利珠單抗二線(xiàn)治療晚期肝癌失??？

在II期KEYNOTE-224試驗中，帕博利珠單抗在先前治療的晚期肝細胞癌（HCC）患者中顯示了抗腫瘤活性及安全性。KEYNOTE-240對帕博利珠單抗在該人群中的有效性和安全性進(jìn)行了進(jìn)一步評估。盡管未能達到研究設定的閾值，但該結果進(jìn)一步展現出了帕博利珠單抗在晚期HCC二線(xiàn)治療中的抗腫瘤活性及安全性。結果最終發(fā)表在《JournalofClinicalOncology》。

該隨機、雙盲、III期研究在27個(gè)國家的119個(gè)醫療中心進(jìn)行。既往曾且僅接受索拉非尼治療的晚期HCC患者按照2：1被隨機分為兩組，一組接受帕博利珠單抗+最佳支持治療（BSC），另一組接受安慰劑+BSC。主要終點(diǎn)為總生存期（OS）和無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。療效評估在意向治療人群中進(jìn)行，包括所有進(jìn)行隨機分組的患者。對所有接受過(guò)藥物治療的患者進(jìn)行安全性評估。

入組患者臨床病理特征

自2016年5月31日至2017年11月23日，共413例患者進(jìn)行了隨機分組。截至2019年1月2日，帕博利珠單抗組的中位隨訪(fǎng)時(shí)間為13.8個(gè)月，安慰劑為10.6個(gè)月。

帕博利珠單抗組中位OS為13.9個(gè)月（95%CI：11.6-16.0），高于安慰劑組的10.6個(gè)月（95%CI：8.3-3.5）（HR：0.781，95%CI：0.611-0.998，p=0.0238）。

帕博利珠單抗組中位PFS為3.0個(gè)月（95%CI：2.8-4.1），安慰劑組為2.8個(gè)月（95%CI：1.6-3.0）（HR：0.718，95%CI：0.570-0.904，p=0.0022）。

最終總體患者OS及PFS

在首次期中分析時(shí)，帕博利珠單抗組的中位PFS為3.0個(gè)月（95%CI：2.8-4.1），安慰劑組為2.8個(gè)月（95%CI：2.5-4.1）（HR：0.775，95%CI：0.609-0.987，p=0.0186）。

雖然OS和PFS與安慰劑相比有所改善，但未能達到預先設定的OS（最終分析）p=0.0174和PFS（首次期中分析）p=0.002的閾值。

帕博利珠單抗與安慰劑組發(fā)生3級或3級以上不良事件分別為147例（52.7%）和62例（46.3%），與治療相關(guān)的分別為52例（18.6%）和10例（7.5%）。未出現丙肝或乙肝的爆發(fā)。

最終作者解釋道，在本研究中，OS和PFS未能達到設定的統計學(xué)閾值。但本研究結果與KEYNOTE-224一致，支持了帕博利珠單抗在該人群中應用的良好風(fēng)險獲益比。

絕經(jīng)后女性性激素水平影響肝癌發(fā)生風(fēng)險

近日，來(lái)自美國貝塞斯達國家癌癥研究所的JessicaL.Petrick教授與全美多位研究者聯(lián)合發(fā)表的文章揭示了絕經(jīng)后女性性激素水平與肝癌發(fā)生之間的關(guān)系。結果顯示，高雌激素水平并無(wú)降低肝癌風(fēng)險的作用，相反雌二醇水平的升高可能與肝內膽管癌（ICC）風(fēng)險增加有關(guān)。結果發(fā)表在《Hepatology》。

在幾乎在全球所有國家中，男性肝癌發(fā)病率在比女性要高出100%-200%。這種差異主要是由占肝癌75%的HCC所導致，男性肝內膽管癌（ICC）僅比女性高出30%。激素水平差異可能是導致肝癌性別差異的原因。來(lái)自美國的研究者對絕經(jīng)后女性外周血性激素和性激素結合球蛋白（SHBG）水平與肝癌相關(guān)風(fēng)險進(jìn)行了臨床研究。

研究者采用氣相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法（GC-MS/MS）及電化學(xué)發(fā)光免疫法分別對7種性激素及SHBG進(jìn)行定量分析?；€(xiàn)血清/血漿樣本來(lái)自191例絕經(jīng)后女性肝癌（HCC：83例；ICC：56例）以及426例匹配對照樣本（性別、隊列、年齡、種族和采血日期）。采用多變量調整的條件邏輯回歸計算log2激素值增加一個(gè)單位（循環(huán)濃度大約增加一倍）與肝癌之間的優(yōu)勢比（ORs）和95%CI。

入組患者臨床病理特征及性激素水平

結果顯示，4-雄烯二酮濃度增加一倍可使肝癌風(fēng)險降低50%（OR：0.50，95%CI：0.30-0.82），性激素結合球蛋白（SHBG）濃度增加一倍可使肝癌風(fēng)險增加31%（OR：1.31，95%CI：1.05-1.63）。組織學(xué)亞組分析顯示，雌二醇加倍，ICC風(fēng)險增加40%（OR：1.40，95%CI：1.05-1.89），而與HCC風(fēng)險無(wú)顯著(zhù)相關(guān)性（OR：1.12，95%CI：0.81-1.54）。

該研究首次提供證據證明，絕經(jīng)后女性體內4-雄烯二酮水平升高，患肝癌的風(fēng)險降低，而SHBG水平的升高可導致肝癌發(fā)生風(fēng)險升高。但并不支持高雌激素水平可以降低肝癌風(fēng)險的假設。相反，雌二醇水平的升高可能與ICC風(fēng)險增加有關(guān)。

ctDNA有助于晚期胰腺癌患者篩選治療靶點(diǎn)

來(lái)自美國加州大學(xué)圣地亞哥分校莫爾斯癌癥中心血液與腫瘤內科的研究者通過(guò)對胰腺癌患者循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）及組織DNA的二代測序發(fā)現，ctDNA有助于臨床發(fā)現一些可作用的治療靶點(diǎn)，在晚期患者中尤為明顯，高水平ctDNA往往提示預后不佳。研究結果發(fā)表在《JournalofHematology&Oncology》。

晚期胰腺導管腺癌（PDAC）患者的治療效果極差，來(lái)自美國加州大學(xué)的研究者試圖通過(guò)利用晚期胰腺癌患者ctDNA的二代測序來(lái)深入了解胰腺癌生物學(xué)特性。研究者對112例PDAC患者的ctDNA（54-73個(gè)基因）和66例患者的組織DNA（315個(gè)基因）進(jìn)行測序分析。對比了組織DNA與ctDNA之間基因改變的差異，同時(shí)分析了ctDNA與預后的關(guān)系。

胰腺癌患者ctDNA與組織DNA的變化對比

大多數PDAC患者（70%）至少有一個(gè)特征性基因組改變，超過(guò)40%的患者在ctDNA中有TP53或KRAS改變。ctDNA中最常見(jiàn)的基因改變是TP53（46%，n=51）和KRAS（44%，n=49）。

每位患者的中位特征性ctDNA變化數目為1（范圍，0-6），晚期PDAC患者的中位ctDNA變化數目明顯高于可行手術(shù)切除的患者（2vs0.5，P=0.04）。75%（70/94）的晚期腫瘤有1個(gè)及以上的ctDNA改變，73%的晚期患者至少有一種FDA批準藥物可控制的基因組改變。

ctDNA與組織DNA變化的一致性，TP53為61%，KRAS為52%。ctDNA與轉移部位的組織DNA之間KRAS改變的一致性顯著(zhù)高于ctDNA和原發(fā)腫瘤組織DNA之間的一致性（72%vs39%，P=0.01）。ctDNA變化數目百分比（%ctDNA）是預后不良的獨立危險因素（HR：4.35，95%CI：1.85-10.24，P=0.001）。

ctDNA變化數目增多是預后的獨立危險因素

研究者總結認為，胰腺癌患者ctDNA測序通?？梢园l(fā)現一些具有可能被靶向治療的特殊變化，并且與腫瘤可切除的早期患者相比，在晚期患者ctDNA的改變數量顯著(zhù)增加，較高的ctDNA水平是患者預后的不良因素。