我們知道，正常細胞基因出現不可逆轉的錯誤時(shí)，通常細胞會(huì )啟動(dòng)自我凋亡程序。而癌細胞則會(huì )攜帶這些突變繼續生存。隨著(zhù)時(shí)間累積，更多的基因突變會(huì )促使癌細胞持續分裂、擴散，并對治療藥物產(chǎn)生耐藥性。

來(lái)自于弗朗西斯?克里克研究所教授CharlesSwanton團隊發(fā)現，一旦基因突變過(guò)多，同樣會(huì )導致癌細胞死亡。他帶領(lǐng)團隊解析了癌細胞應對染色體異常繼續生存的兩種機制，相關(guān)研究成果于同一天分別發(fā)表在《CancerCell》和《CancerDiscovery》期刊。

《CancerCell》：BCL9L基因失活，促進(jìn)癌細胞生存

BCL9LDysfunctionImpairsCaspase-2ExpressionPermittingAneuploidyToleranceinColorectalCancer

染色體不穩定性（CIN）有助于癌癥異質(zhì)化，導致耐藥性問(wèn)題產(chǎn)生，包括染色體數目、結構異常，例如數目減少、片段缺失、易位等等。Swanton團隊以直腸癌細胞系為樣本發(fā)現，染色體數量異常的腸癌細胞，其BCL9L基因發(fā)生突變的概率較高。

他們證實(shí)，當染色體數目出現異常，正常細胞的BCL9L基因會(huì )激活caspase-2蛋白質(zhì)，進(jìn)一步啟動(dòng)細胞凋亡程序。但是，一旦BCL9L基因失活，染色體數量即便異常，細胞也不會(huì )表達caspase-2蛋白，反而會(huì )繼續生長(cháng)。這意味著(zhù)，BCL9L基因突變會(huì )促進(jìn)腸癌細胞在染色體數目異常的情況下繼續分裂和擴散。

《CancerDiscovery》：基因紊亂超出“底線(xiàn)”，癌細胞也會(huì )死亡

APC/CDysfunctionLimitsExcessiveCancerChromosomalInstability

雖然癌細胞能夠在一定異常情況下繼續生長(cháng)，但是有一個(gè)“臨界點(diǎn)”。一旦染色體不穩定性或者基因突變過(guò)多，癌細胞也會(huì )死亡。那么，癌細胞如何避免觸及“底線(xiàn)”呢？Swanton團隊進(jìn)行了相關(guān)研究。

他們發(fā)現，癌細胞內存在一種機制APC/C，它出錯后會(huì )讓癌細胞減緩細胞分裂的進(jìn)程，從而使其染色體避免發(fā)生過(guò)多錯誤。這一機制有助于腫瘤建立遺傳多樣性。當研究人員利用CRIPSR技術(shù)將APC/C機制恢復正常，癌細胞會(huì )“全速”分裂。這一改變無(wú)疑增加了染色體不穩定性，最終驅動(dòng)癌細胞死亡。

CharlesSwanton教授表示：“基因組的異常導致了癌癥的發(fā)生和發(fā)展，癌癥異質(zhì)性會(huì )影響藥物治療效果以及耐藥性問(wèn)題。如果癌細胞能夠應對大規?；蛲蛔?，那么它將持續生長(cháng)、分裂和擴散。迄今為止，我們對于癌細胞持續分裂和擴散的機制知之甚少，從而限制了我們對抗癌癥的能力。這兩篇研究發(fā)現有助于我們解析癌細胞分裂背后的機制。”