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發(fā)現腫瘤免疫治療新靶點(diǎn)

2018-04-12 來(lái)源:轉化醫學(xué)網(wǎng)  標簽: 掌上醫生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:共表達于腫瘤內CD8+T細胞的PD-1和B7S1R可接收來(lái)自于腫瘤細胞或APC的抑制性信號,通過(guò)作用于共同的下游信號分子來(lái)誘導T細胞衰竭。

 該論文深入研究了免疫調節點(diǎn)分子B7S1對抗腫瘤免疫反應中的負調節功能,揭示了腫瘤微環(huán)境中表達于抗原呈遞細胞的B7S1可啟動(dòng)CD8+效應T細胞的衰竭過(guò)程,并且與PD-1抑制性信號一起協(xié)同地誘導T細胞衰竭,阻斷B7S1信號有望進(jìn)一步改善現有anti-PD-1免疫治療的療效。

 
近年來(lái),腫瘤免疫治療蓬勃發(fā)展,已經(jīng)給人類(lèi)徹底戰勝癌癥帶來(lái)了一線(xiàn)曙光。CD8+T細胞是免疫系統攻擊癌癥細胞的主要利器。但是在腫瘤微環(huán)境里,CD8+T細胞經(jīng)常會(huì )進(jìn)入機能缺陷或衰竭狀態(tài),從而不能有效地阻止癌癥的進(jìn)展。腫瘤細胞表面上調的抑制性配體PD-L1(ProgrammedDeath-Ligand1)與CD8+T細胞上PD-1(ProgrammedDeath-1)的相互作用是介導T細胞衰竭的機制之一;阻斷PD-1/PD-L1通路的藥物在癌癥病人中療效優(yōu)于傳統治療手段,并已獲FDA批準用于多種癌癥的治療。然而,在大部分癌癥類(lèi)型中,只有小部分病人(20~30%)對anti-PD-1/PD-L1免疫治療產(chǎn)生應答,非應答者一般經(jīng)歷體內T細胞功能短暫激活后疾病繼續進(jìn)展。因此,腫瘤微環(huán)境PD-1可能與其他分子一起協(xié)同地促進(jìn)T細胞衰竭。
 
B7superfamilymember1(B7S1),也稱(chēng)B7-H4、B7x或VTCN1,在2003年被董晨、陳列平和JamesP.Allison三個(gè)實(shí)驗室幾乎同時(shí)發(fā)現為T(mén)細胞的共抑制分子。B7S1過(guò)度表達于多種癌癥,因此有可能是腫瘤免疫治療的潛在靶點(diǎn)。在本項研究中,董晨課題組首先在肝細胞癌(HCC)病人的臨床標本中檢測B7S1及其受體的表達。在腫瘤微環(huán)境中,B7S1高表達于抗原呈遞細胞(APC),而它的潛在受體高表達于抗腫瘤效應淋巴細胞,PD-L1則主要表達于腫瘤細胞上,而且HCC病人腫瘤中CD8+T細胞的功能缺陷與B7S1(而非PD-L1)的表達水平相關(guān)。
 
接著(zhù),他們在小鼠腫瘤模型中進(jìn)一步驗證B7S1在抗腫瘤免疫反應中的功能。他們發(fā)現阻斷B7S1信號通路(B7S1敲除或anti-B7S1治療)可抑制小鼠HCC(Hepa1-6)和淋巴瘤(A20、E.G7)的進(jìn)展,在小鼠腫瘤中B7S1的受體(B7S1R)主要表達于CD8+T細胞,而B(niǎo)7S1信號主要通過(guò)抑制APC和CD8+T細胞的相互作用來(lái)實(shí)現免疫抑制。然后,他們利用E.G7小鼠模型來(lái)研究B7S1信號產(chǎn)生免疫抑制的機制。首先,他們分析了腫瘤中表達B7S1R的CD8+T細胞的功能狀態(tài)。B7S1R隨著(zhù)CD8+T細胞向腫瘤浸潤或擴增而上調,在第12天達到最高點(diǎn)后下降,并與PD-1(而非Tim-3)共表達。體內表型分析和RNA-seq分析表明,PD-1+B7S1R+Tim-3-CD8+T細胞處于激活狀態(tài),而PD-1+B7S1R-Tim-3+CD8+T細胞處于衰竭狀態(tài)。通過(guò)對比野生型小鼠和B7S1敲除小鼠的表型,他們發(fā)現阻斷B7S1信號通路可顯著(zhù)提高腫瘤浸潤的CD8+T細胞的數量和效應功能,并抑制T細胞衰竭的進(jìn)程。體內外功能性實(shí)驗表明,與T細胞衰竭密切相關(guān)的轉錄因子Eomes直接參與B7S1信號介導的免疫抑制。
 
由于B7S1R和PD-1共表達于腫瘤微環(huán)境中的CD8+T細胞,而且阻斷B7S1信號會(huì )導致PD-1的補償性上調,董晨課題組猜測B7S1和PD-1信號可能會(huì )共同促進(jìn)T細胞衰竭,同時(shí)阻斷這兩個(gè)通路可能會(huì )進(jìn)一步增強抗腫瘤免疫力。于是他們對比了anti-B7S1、anti-PD-1單獨用藥和聯(lián)合用藥在E.G7和Hepa1-6小鼠腫瘤模型中的抑癌效果,研究結果表明,anti-B7S1和anti-PD-1聯(lián)合治療可更顯著(zhù)地抑制腫瘤生長(cháng)。為研究聯(lián)合治療產(chǎn)生協(xié)同效應的機制,他們對比了經(jīng)對照抗體、anti-B7S1、anti-PD-1和anti-B7S1+anti-PD-1治療的小鼠中腫瘤抗原特異性CD8+TIL的染色質(zhì)開(kāi)放區域(ATAC-seq)和轉錄組(RNA-seq)。CD8+T細胞內大部分表觀(guān)遺傳修飾、基因表達以及信號通路由B7S1R和PD-1共同調控,表達于同一種細胞類(lèi)型的B7S1R和PD-1可能通過(guò)作用于共同的下游信號分子來(lái)協(xié)同地抑制抗腫瘤CD8+T細胞的功能,為anti-PD-1免疫治療在癌癥病人中應答率低的現象提供了理論依據。anti-B7S1和anti-PD-1治療可進(jìn)一步提高CD8+TIL的效應功能和增殖存活能力,因此,在臨床應用中,anti-B7S1和anti-PD-1聯(lián)合用藥有望進(jìn)一步改善目前anti-PD-1免疫治療的療效。

B7S1和PD-1信號共同促進(jìn)T細胞衰竭
 
共表達于腫瘤內CD8+T細胞的PD-1和B7S1R可接收來(lái)自于腫瘤細胞或APC的抑制性信號,通過(guò)作用于共同的下游信號分子來(lái)誘導T細胞衰竭。
 
董晨教授為本文的通訊作者,清華大學(xué)醫學(xué)院博士生黎靜為該論文的第一作者,論文其他合作者還包括來(lái)自清華大學(xué)、美國安德森癌癥研究中心、美國西南醫學(xué)院、多倫多大學(xué)和中日友好醫院的研究者。該研究得到了北京市科學(xué)技術(shù)委員會(huì )、國家自然科學(xué)基金委等的資助。
 
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