波特·福格斯坦（BertVogelstein）所需要的而又令人不安的答案就在血液樣本中。

 

　　福格斯坦是世界上最富盛名的科學(xué)家之一。上世紀八十年代，他和約翰霍普金斯大學(xué)的同事發(fā)現了DNA是如何經(jīng)歷數十年發(fā)生一系列的變異而使細胞發(fā)生癌變，被認為是攻克了“癌癥的陣地”。福格斯坦對于證實(shí)受損DNA是導致的癌癥的元兇這一理論做出了重大貢獻。

 

　　現在，你可以想象你可以通過(guò)血液看到這些變異――看到癌癥。幾乎所有類(lèi)型的癌癥都會(huì )向血液中釋放DNA，福格斯坦在約翰霍普金斯大學(xué)的實(shí)驗室發(fā)明了一種叫做“液體活檢”的技術(shù)，可以找出癌癥遺傳物質(zhì)。

 

　　這項技術(shù)可以通過(guò)儀器對血液樣本中的DNA進(jìn)行快速排序，使研究人員找出即使是極其微量的腫瘤DNA?；羝战鹚勾髮W(xué)的科學(xué)家們與來(lái)自巴爾的摩最大的腫瘤治療中心的醫生合作，對一千多份血液樣本進(jìn)行了研究。他們認為，液體活檢可在疾病癥狀出現之前發(fā)現癌癥。

 

　　這有一份特殊的血液樣本，它來(lái)自福格斯坦的弟弟――比福格斯坦小一歲的整形外科醫生。他患有皮膚癌，而且癌細胞已經(jīng)擴散。當時(shí)他對一種新型藥物產(chǎn)生反應，但治療使他全身腫脹，從X光或CT掃描中很難看出癌細胞是否消失。因此，福格斯坦采用了這項新技術(shù)，如果血液中的腫瘤DNA消失，則他們可以慶祝一下了，如果它仍然存在，他可能要勸他的弟弟改用別的藥物，做最后一搏。

 

　　“我們曾試過(guò)指導治療。不管怎樣，還有一線(xiàn)希望。”福格斯坦聲音哽咽的說(shuō)。他沒(méi)有告訴我們后來(lái)發(fā)生了什么。

 

　　出生于巴爾的摩的巴力·福格斯坦（BarryVolgelstein）的訃告在2013年7月3日發(fā)布。

 

　　預防比治療更有效

 

　　在與癌癥的斗爭中，我們并沒(méi)有取得勝利，福格斯坦弟弟的死揭示了原因何在。許多癌癥在已經(jīng)變得無(wú)法治愈時(shí)才得以發(fā)現。每年全世界的癌癥藥物花費達910億美元，但大多數藥物對于治療這些患者為時(shí)已晚。最新治療方法所產(chǎn)生的治療費用高得離譜，每月需花費1萬(wàn)美元，但常常只能延長(cháng)生命幾個(gè)星期。制藥公司對晚期癌癥藥物的研發(fā)和測試遠多于其他類(lèi)型的藥物。

 

　　“不論是普通民眾還是科學(xué)家，都執迷于這樣一個(gè)觀(guān)念：治愈晚期癌癥。”福格斯坦表示，“這是社會(huì )上普通采用的方案A，我認為這不是解決辦法”。還有其他的方法可以降低癌癥的死亡率：涂防曬霜、不吸煙以及進(jìn)行檢查盡早發(fā)現癌癥。對于福格斯坦而言，這些預防措施代表“方案B”，這是因為人們對于預防癌癥沒(méi)有給予足夠的重視和資金投入。

 

　　然而預防工作比任何藥物都有效得多。在美國，結腸癌的死亡率為40%，低于1975年的死亡率，這種疾病多半是在結腸鏡檢查中發(fā)現的。同樣的，黑色素瘤皮膚癌如果能在早期發(fā)現，是可以通過(guò)手術(shù)治療的。福格斯坦表示，“我們認為應該把方案B變?yōu)榉桨窤。”

 

　　循環(huán)腫瘤細胞使一切成為可能

 

　　新的血液檢測方法會(huì )使這一切成為可能?；羝战鹚勾髮W(xué)的研究者們第一次宣稱(chēng)，他們已經(jīng)找到一種通用檢查工具，可以在無(wú)癥狀病人的年度體檢中發(fā)現其體內癌細胞的分子蹤跡。“我想我們解決了早期檢測這一問(wèn)題。”維克特·威爾克斯庫（VictorVelculescu）稱(chēng)，他是霍普金斯大學(xué)的研究人員，他的實(shí)驗室與福格斯坦的實(shí)驗室僅一樓之隔。

 

　　進(jìn)行癌癥常規檢查在醫學(xué)上將是一個(gè)挑戰。其中的一個(gè)困難就是當檢查出體內出現癌細胞DNA時(shí)，內科醫生可能并不清楚腫瘤到底在哪、危險性有多大，甚至不知道是否值得治療。“我們必須謹慎對待”，馬薩諸塞州總醫院癌癥中心的主管丹尼爾·哈勃（DanielHaber）表示。他認為，DNA血液檢測“尚未成熟”，而且還需要大量研究證實(shí)其有用性。“還有許多棘手的問(wèn)題需要解決”，他說(shuō)。

 

　　盡管有人對此有所懷疑，這項技術(shù)還是吸引了越來(lái)越多的關(guān)注。托尼·迪科哈勃（TonyDickherber）是美國國家癌癥研究所創(chuàng )新分子分析技術(shù)項目組組長(cháng)，他表示，通過(guò)檢測血液來(lái)查找腫瘤DNA在三年前“只不過(guò)是邊緣技術(shù)”。但現在從美國加州到英國倫敦，許多實(shí)驗室和公司都投入到血液檢測技術(shù)的改進(jìn)之中，并積極尋找支持這項技術(shù)的新數據。“人們開(kāi)始相信福格斯坦是對的――這可能是癌癥早期診斷的最佳途徑，”他說(shuō)，“它可能比現有的其他檢查技術(shù)功能更強大，它篩查的癌癥范圍之廣令人難置信。”

 

　　來(lái)自霍普金斯大學(xué)和其他23家機構的醫生們在二月發(fā)表了他們的研究成果。他們對患有15種不同類(lèi)型癌癥的846名病人進(jìn)行了研究。研究發(fā)現，在癌細胞已經(jīng)擴散的晚期癌癥患者中，血液中發(fā)現腫瘤DNA的患者比例超過(guò)80%，在癌細胞未擴散的早期癌癥患者中，這一比例約為47%。在所有晚期結腸癌患者的血液中都檢測到腫瘤DNA。

 

　　霍普金斯大學(xué)的研究者們第一次宣稱(chēng)，他們已經(jīng)找到了一種通用檢查工具，可以在無(wú)癥狀病人的年度體檢中發(fā)現其體內癌細胞的分子蹤跡。

 

　　起初，檢測結果可能并不盡如人意。檢測結果會(huì )經(jīng)常產(chǎn)生疏漏嗎？根據威爾克斯庫的說(shuō)法，血液檢測的益處在于“極其準確”。如果檢測出你的血液中確實(shí)出現腫瘤DNA，則說(shuō)明你目前患有癌癥。因此，與當前前列腺癌和乳腺癌的檢測技術(shù)通常會(huì )出現假陽(yáng)性相比，DNA檢測占有優(yōu)勢。“血液中出現循環(huán)DNA是正常的；但出現與腫瘤匹配的循環(huán)DNA就不正常了”，斯坦福大學(xué)外科腫瘤研究所所長(cháng)斯特芬尼·杰夫睿（StefanieJeffery）表示。

 

　　對于福格斯坦而言，血液檢測意味著(zhù)超過(guò)半數的癌癥有可能在早期得以發(fā)現，并可能通過(guò)手術(shù)得到治愈。他表示，“如果有一種可以治愈一半癌癥的藥物，那你可以在紐約舉行盛大游行了。”

 

　　循環(huán)腫瘤細胞的早期發(fā)現

 

　　尼克森總統于1971簽署了“對癌癥宣戰”法案，那時(shí)福格斯坦正在讀醫學(xué)院。由于藥物沒(méi)能使癌癥死亡率下降，這使多年的研究毫無(wú)成果?，F在我們知道了是什么導致了癌癥。福格斯坦與同事肯乃斯·肯斯勒（KennethKinzler）在上世紀八十年代進(jìn)行的研究證實(shí)了基因突變是導致癌癥的元兇?？茖W(xué)家們已經(jīng)發(fā)現了150多種致癌基因。雖然癌癥的基因圖譜非常復雜，但所有的DNA突變都會(huì )導致一個(gè)結果：本應死亡的正常細胞持續分裂增生。這種細胞生長(cháng)失衡就是癌癥。

 

　　對于制藥公司而言，這意味著(zhù)要花費數十億美元來(lái)開(kāi)發(fā)出治療晚期癌癥的新藥。但是對于福格斯坦而言，DNA突變導致癌癥這一發(fā)現還意味著(zhù)：在疾病得到診斷之前確定致病的變異是有可能的。在腫瘤學(xué)中有個(gè)共識：癌癥發(fā)現越早，生存機會(huì )越大。

 

　　關(guān)于結腸癌，這種類(lèi)型的癌癥是福格斯坦研究最為深入的一種癌癥。它起始于叫做APC基因的單點(diǎn)突變。但是細胞該點(diǎn)的突變轉化為具有擴散能力和殺傷能力的DNA突變平均需要30年。每年有大約60萬(wàn)人死于結腸癌。“他們幾乎都是因為沒(méi)有在腫瘤存在的前27年沒(méi)有發(fā)現患有癌癥而死亡的”，福格斯坦說(shuō)，“在這個(gè)過(guò)程中我們有足夠長(cháng)的時(shí)間進(jìn)行治療。”

 

　　問(wèn)題是除了血液檢測，沒(méi)有其他簡(jiǎn)便的方法來(lái)找出這些突變。福格斯坦從上世紀九十年代開(kāi)始進(jìn)行癌癥早期檢測的研究，他最初使用的是當時(shí)的傳統方法，從尿液和糞便中查找腫瘤DNA。他認為預防和檢查仍然未受到人們的重視，即使在現在，他也是研究者中的“絕對少數派”。據他估算，藥物的研制費用是預防檢查費用的100倍。

 

　　這就解釋了為什么盡管福格斯坦聲名卓著(zhù)卻總是看起來(lái)一幅憤憤不平的樣子。包括其他幾位著(zhù)名學(xué)者在內的霍普金斯大學(xué)研究團隊發(fā)布的新觀(guān)點(diǎn)總是會(huì )駁倒一些主流科學(xué)觀(guān)念。按照實(shí)驗室的慣例，想要在這里工作的年輕科學(xué)家在首次介紹自己的研究工作時(shí)一定要戴上BurgerKing皇冠。

 

　　路易斯·迪亞斯的構想

 

　　實(shí)驗室有關(guān)血液檢測的工作在路易斯·迪亞斯（LuisDiaz）的帶領(lǐng)下進(jìn)行，他是一名腫瘤專(zhuān)家，是福格斯坦的得意門(mén)生。他在2005想到利用血液檢測來(lái)查找癌癥DNA，那時(shí)他正在研究是否可以利用噬肉菌摧毀腫瘤。這項研究需要將人類(lèi)癌癥轉移到老鼠身上，迪亞斯想起他需要一種在不殺死老鼠的情況下監視老鼠體內腫瘤的方法。他和他的同事決定采用血液檢測的方法。很快，他們發(fā)現人DNA水平隨著(zhù)治療的成功或失敗而大幅上升或下降。既然能夠監測到老鼠體內的DNA水平，是不是也可以監測到人體內的DNA水平呢？

 

　　這種想法并不是第一次提出。早在1948年就有人提出在人類(lèi)的靜脈和動(dòng)脈中存在游離循環(huán)DNA，它通常是死亡細胞產(chǎn)生的廢物。但腫瘤也會(huì )向血液釋放DNA。在死于癌癥的人體內，這種來(lái)自腫瘤的DNA可高達87%，但通常數量極少，令人難以查覺(jué)。

 

　　當迪亞斯開(kāi)始探究這個(gè)問(wèn)題時(shí)，所有這些理論尚未成形，只是一種模糊的可能性。為了開(kāi)發(fā)液體活檢技術(shù)，霍普金斯大學(xué)的科學(xué)家們必須首先發(fā)明一種將腫瘤DNA與大量正常DNA區分開(kāi)的方法。血樣來(lái)自迪亞斯當時(shí)正在治療的巴爾的摩結腸癌病人，研究者們最初只追蹤四種癌癥基因。他們發(fā)現，血液中的DNA在這些病人進(jìn)行手術(shù)或藥物治療后快速消失，甚至在一天內毫無(wú)蹤跡。對健康對照者的檢測從未出現陽(yáng)性結果。“我們認識到這種檢測可以提出并解答“我患有癌癥嗎？”這樣的問(wèn)題，”迪亞斯說(shuō)。

 

　　霍普金斯大學(xué)的科學(xué)家們堅信，這種檢測比現有醫生所使用的任何一種工具都敏感得多――至少對于癌細胞還太小以至無(wú)法用成像設備檢查出來(lái)的癌癥是這樣的。福格斯坦做了這樣的估算，腫瘤至少含有1千萬(wàn)個(gè)細胞、像大頭針的頭部那么大時(shí)就會(huì )釋放出可檢測到的DNA。相比之下，腫瘤要100倍于這個(gè)尺寸，至少包含10億個(gè)細胞才會(huì )在核磁共振檢查中顯現。

 

　　霍普金斯大學(xué)的醫生已經(jīng)開(kāi)始利用DNA檢測來(lái)確定病人在切除腫瘤后體內是否還留有惡性腫瘤細胞。參與這項研究的還有皮特·吉布斯（PeterGibbs），一名澳大利亞腫瘤專(zhuān)家，他們對250個(gè)在結腸癌早期接受過(guò)手術(shù)的病人的血液樣本進(jìn)行了分析。結果顯示大多數病人得到治愈，但是30%的病人結果顯示未清除全部腫瘤，有復發(fā)的可能。問(wèn)題是醫生不知道哪些病人會(huì )出現復發(fā)。“外科醫生會(huì )告訴他們，‘不用擔心――腫瘤已經(jīng)切除了’，”迪亞斯說(shuō)，“這讓我很沮喪，因為我不得不告訴他們，‘我們真的不知道你是否痊愈’”。這些癌癥幸存者覺(jué)得惴惴不安，不知道什么時(shí)候癌癥會(huì )卷土重來(lái)，到時(shí)病情有可能變得更為兇險。而且這種狀態(tài)會(huì )持續數年。

 

　　病人可能會(huì )感到恐慌，但醫生卻不知道該怎么做。“對健康人群進(jìn)行檢查然后告訴他們‘哎呀，看，您身體里有腫瘤，但我們不知道它在哪里’――這么做是行不通的，”一個(gè)腫瘤醫生這樣說(shuō)。

 

　　在手術(shù)六周后，澳大利亞的病人進(jìn)行了腫瘤DNA的血液檢查。研究者們表示，到目前為止，他們已經(jīng)正確無(wú)誤地確認了約一半后來(lái)癌癥復發(fā)的病人。福格斯坦表示，這些病人可在將來(lái)接受化療，這可能會(huì )使至少三分之一的病人得到治愈。但是這種檢查的局限性也顯而易見(jiàn)，仍然有一半癌癥復發(fā)的病人未被檢查出來(lái)。

 

　　迪亞斯表示，這可能是因為殘留的癌細胞未釋放出足夠的DNA。“或許這已經(jīng)達到生物極限，”他說(shuō)。但是，癌癥DNA會(huì )隨著(zhù)時(shí)間的推移升高到可檢測的水平，對病人做定期檢查可將其查找出來(lái)。盡管霍普金斯大學(xué)的檢測技術(shù)還處于實(shí)驗階段，路易斯·迪亞斯表示他有足夠的信心告訴一些患者他們仍未痊愈，而告訴其他的患者他們很可能已經(jīng)痊愈了。“六到八周以后，我們就可以告訴他們是否得到治愈，”他說(shuō)，“這太令人高興了。”

 

　　目標：成為常規癌癥檢查手段

 

　　福格斯坦表示，他的終極目標是使血液檢測成為常規癌癥檢查手段?；羝战鹚勾髮W(xué)的研究者們對于這個(gè)目標的實(shí)現表示樂(lè )觀(guān)。他們利用血液樣本中的DNA對人類(lèi)的整個(gè)基因組進(jìn)行排序，而不是僅僅追蹤幾個(gè)關(guān)鍵癌癥基因。這樣他們可以計算出遺傳物質(zhì)發(fā)生錯位或混亂的頻率。大量重排DNA的出現是一種分子性副作用，只有在癌細胞染色體上才會(huì )發(fā)生這種情況――這是出現癌癥的信號。但是測定出一個(gè)完整的基因序列花費昂貴。“如果一個(gè)人患有癌癥，他不介意花費5000美元做基因測試。但他不會(huì )在年度體檢中花費1000美元去做這個(gè)測試，”福格斯坦說(shuō)，“我們的目標是將這項檢測的費用降低到可在常規檢查中使用。”

 

　　這需要時(shí)間。DNA測序成本已經(jīng)大幅下降，但是達到100美元這個(gè)常規檢查可接受的低價(jià)格可能需要10年才能實(shí)現。同時(shí)，霍普金斯大學(xué)對易有患癌癥的人進(jìn)行了多項研究，以確定能否在健康人群中發(fā)現早期癌癥。其中的一項研究涉及到800名具有患癌風(fēng)險的人。在這些特殊病例中，病人的胰腺上長(cháng)有囊腫，這些囊腫有的會(huì )轉化成癌癥，有的則不會(huì )。

 

　　胰腺癌是一種最適于通過(guò)血液檢測進(jìn)行早期檢查的癌癥。它并不是很常見(jiàn)的癌癥，但卻是美國第四大致命癌癥，目前治愈率只有4%。如果能在擴散前得到早期發(fā)現，生存率可提高到大約25%。（56歲的蘋(píng)果公司創(chuàng )始人斯蒂夫·喬布斯死于另外一種類(lèi)型的叫做神經(jīng)內分泌瘤的胰腺癌）。

 

　　但是讓每個(gè)人都能做上DNA檢測則是一個(gè)巨大飛躍。麻省總醫院的腫瘤專(zhuān)家哈勃認為這項技術(shù)在目前可能能夠告訴醫生病人是否患有癌癥。但是不同于成像掃描或活檢，它無(wú)法明確指出癌癥到底在哪個(gè)部位。病人會(huì )感到恐慌，但醫生卻不知道該怎么做。“對健康人群進(jìn)行檢查然后告訴他們‘哎呀，看，您身體里有腫瘤，但我們不知道它在哪里’――這么做是行不通的，”哈勃說(shuō)。

 

　　藥物在預測癌癥方面效果較差是有例可尋的。例如PSA（前列腺特異抗原）檢測，是檢測一種與前列腺癌相關(guān)的蛋白質(zhì)。這種檢測時(shí)常會(huì )出現假陽(yáng)性結果，而且在它確實(shí)檢測出來(lái)的腫瘤中，一部分腫瘤生長(cháng)極為緩慢，根本無(wú)需治療。數百萬(wàn)人由于癌癥最終對他們沒(méi)什么影響而終止了治療。

 

　　據估算，每47名接受前列腺切除手術(shù)的病人中只有一人未死于癌癥。達特茅斯學(xué)院的研究者們進(jìn)行的一項研究顯示，乳房X線(xiàn)透視也會(huì )導致過(guò)度診斷和過(guò)度治療。大約25%已經(jīng)確診并治療的乳腺癌是不會(huì )引起任何癥狀的。“你對每一個(gè)人都進(jìn)行檢查，然后由于疾病不會(huì )發(fā)展或者這人死于其他原因而終止治療，”達特茅斯學(xué)院的健康經(jīng)濟學(xué)家瓊納森·斯肯納（JonathanSkinner）說(shuō)，“早期檢查所帶來(lái)的負面影響可能非常大。”

 

　　但是霍普金斯大學(xué)的威爾克斯庫認為癌癥DNA普查會(huì )成為現實(shí)。“如果你不能有所作為，那你是想一直無(wú)知下去，”他說(shuō)，“我無(wú)法想象，了解癌癥會(huì )對病人毫無(wú)幫助?；蛟S我們不會(huì )對于每一條信息都做出強烈反應，或許我們不采取任何行動(dòng)，但是由于檢測簡(jiǎn)便易行，很容易做到定期檢測，然后我們會(huì )告訴患者‘讓我們看它發(fā)展得如何了’。”

 

　　到目前為止，尚沒(méi)有公司考慮對看似健康的病人做大范圍的癌癥檢查。目前，只有迪亞斯和威爾克斯庫新創(chuàng )立的診斷檢測公司PersonalGenomeDiagnostics和其他幾家公司，如BorealGenomics和GuardantHealth提供液體活檢服務(wù)，但是僅面對癌癥晚期患者。對于這些患者而言，血液檢測可揭示治療是否有效，如果無(wú)效則需嘗試采用其他療法。這項技術(shù)的另一個(gè)有價(jià)值的應用是追蹤那些導致腫瘤產(chǎn)生的特異性DNA突變。由于許多新型癌癥藥物具有“靶向性”――阻斷特異性分子變化過(guò)程――只有預計藥物會(huì )對患者的腫瘤產(chǎn)生作用時(shí)才會(huì )對患者施用這些藥物。醫生已經(jīng)能夠通過(guò)組織活檢對腫瘤進(jìn)行DNA檢測。但是非侵入性的血液檢測更簡(jiǎn)便也更安全，可以更頻繁地對患者進(jìn)行檢查。由于癌癥DNA不斷發(fā)生變異，血液檢測可以幫助患者適時(shí)更換藥物。

 

　　對于Guardant的總裁何爾米·艾特克（HelmyEltoukhy）來(lái)說(shuō)，液體活檢用途廣泛，是個(gè)“棒極了的想法”。出于商業(yè)上和醫學(xué)上的原因，他的公司目前只針對患有癌癥的病人提供服務(wù)。但他表示，早期篩查已在公司的未來(lái)規劃中。“很顯然，它就是圣杯，”他說(shuō)，“想想它的這些用途，這就是我們一直努力的方向。”

 

　　我問(wèn)過(guò)65歲的福格斯坦和44歲的威爾克斯庫，他們是否對自己進(jìn)行過(guò)血液檢測。他們都給出了否定的回答。但總的來(lái)說(shuō)，美國人有40%的人可能會(huì )患上癌癥，而且這種可能性會(huì )隨著(zhù)年齡增長(cháng)而增大。如果研究者們未對這項檢測技術(shù)進(jìn)行過(guò)研究，公眾似乎也不會(huì )急于去做血液檢測。如果廣泛開(kāi)展癌癥檢測，將其作為公共健康措施，則整個(gè)醫學(xué)界必須參與其中，這無(wú)疑將耗費大量的時(shí)間。

 

　　福格斯坦并不認為這些能輕易能夠實(shí)現。不管怎樣，我們仍然需要新型藥物治療已經(jīng)患上癌癥的人們。但他仍堅信，擊敗晚期癌癥最好的辦法就是防患于未然。當我對他弟弟的去世表示同情時(shí)，福格斯坦擺了擺雙手。“這就是我做這項研究的原因，”他說(shuō)，“一百年以后，當極少有人因癌癥死亡時(shí)，絕大部分原因是癌癥被早期發(fā)現，而不是我們能夠治好腫瘤遍布的軀體。”