說(shuō)起免疫療法,一些人最先想到的就是去年的魏則西事件。這一事件一度讓免疫療法備受爭議,甚至被不少人貼上了“騙人”的標簽。那么,免疫療法究竟是什么?用它來(lái)治療腫瘤到底靠不靠譜?國內外的最新進(jìn)展怎樣?未來(lái)前景如何?記者就相關(guān)問(wèn)題采訪(fǎng)了業(yè)內的權威專(zhuān)家——清華大學(xué)醫學(xué)院院長(cháng)、免疫學(xué)研究所所長(cháng)董晨教授和資深
藥物研發(fā)科學(xué)家李康博士,嘗試客觀(guān)呈現免疫療法的全貌。
免疫療法是什么
通過(guò)多種手段,調節、激活人體的免疫系統來(lái)治療疾病
理解免疫療法,首先要弄清楚什么是免疫系統。人體的免疫系統主要由免疫器官(
骨髓、脾臟、淋巴結、扁桃體等)、免疫細胞(淋巴細胞、單核吞噬細胞、血小板等)以及免疫分子(補體、免疫
球蛋白、干擾素、白細胞介素等)組成。免疫系統是人體最重要的“保衛系統”,能夠識別和清除外來(lái)入侵的病原體、體內發(fā)生突變的腫瘤細胞、衰老細胞和死亡細胞,并保持自身的穩定。
免疫系統能夠抵御多種疾病,在面對腫瘤時(shí)卻往往顯得無(wú)能為力,這是為什么呢?
專(zhuān)家介紹,癌癥源自一個(gè)細胞。從一個(gè)正常細胞轉變?yōu)橐粋€(gè)腫瘤細胞要經(jīng)過(guò)一個(gè)多階段過(guò)程,通常是從癌前病變發(fā)展為惡性腫瘤。免疫系統為什么會(huì )對腫瘤細胞“網(wǎng)開(kāi)一面”呢?這是因為腫瘤細胞也多來(lái)源于人體自身,免疫系統經(jīng)常誤認為它們是“自己人”,而不會(huì )主動(dòng)展開(kāi)攻擊。此外,腫瘤細胞還會(huì )想方設法地逃避“監視”。比如,為防止“誤傷”體內的正常細胞,免疫系統自備了一套“剎車(chē)系統”,“狡猾”的腫瘤細胞就會(huì )悄悄地踩下這個(gè)“剎車(chē)”,麻痹免疫系統。
免疫療法,就是通過(guò)多種手段,調節、激活人體的免疫系統來(lái)治療疾病的一類(lèi)方法,治療腫瘤是免疫療法最主要的應用領(lǐng)域。
世界衛生組織公布的數據表明,全球每年有880萬(wàn)人死于癌癥,并呈迅猛增長(cháng)態(tài)勢,全球的科學(xué)家們也在致力于各種
抗癌療法的研究。近年來(lái),免疫療法已成為腫瘤治療領(lǐng)域的焦點(diǎn),一系列突破性的成果相繼出現。2013年美國《科學(xué)》雜志把腫瘤免疫治療選為當年最大的科學(xué)突破,2015年又將腫瘤免疫聯(lián)合治療列為最值得關(guān)注的四項科學(xué)進(jìn)展之一。
免疫療法如何工作
或是把腫瘤細胞的特征“告訴”免疫細胞,或是阻止腫瘤細胞給免疫系統“踩剎車(chē)”
那么,免疫療法具體是如何工作的?起到了什么作用?
“‘狡猾’的腫瘤細胞靠‘偽裝’自己和抑制免疫系統蒙混過(guò)關(guān)。與之相對應,免疫療法從這兩個(gè)方面入手來(lái)對付腫瘤。”董晨說(shuō),免疫療法一是把腫瘤細胞的特征“告訴”免疫細胞,讓免疫系統識別、殺傷它們,二是阻止腫瘤細胞給免疫系統“踩剎車(chē)”,解除它們的抑制功能。前者的典型應用是CAR—T(嵌合抗原受體T細胞)療法,后者的代表是免疫檢查點(diǎn)抑制劑,如PD—1(程序性細胞死亡1)抗體藥物。
在免疫系統中,T淋巴細胞是對抗腫瘤的“主力軍”。早期研究發(fā)現,免疫系統內的一種有效成分白細胞介素2能夠促進(jìn)T細胞的生長(cháng),通過(guò)T細胞增殖來(lái)對抗腫瘤。后來(lái),研究人員設想:為何不直接在體外培養免疫細胞,再將它們輸回到體內去消滅腫瘤細胞呢?于是免疫細胞過(guò)繼回輸技術(shù)應運而生。從LAK(淋巴因子激活的殺傷細胞)療法、CIK(細胞因子誘導的殺傷細胞)療法、過(guò)繼性T細胞療法到最新的CAR—T細胞療法都屬于這一類(lèi)技術(shù)。
但是,早期的LAK細胞療法和CIK細胞療法沒(méi)能解決的一個(gè)重要問(wèn)題是,如何讓這些“外援”免疫細胞識別出腫瘤細胞?CAR—T療法針對這一問(wèn)題,在免疫細胞體外培養的過(guò)程中,用基因改造的辦法,讓T細胞表達一些特異的腫瘤抗原受體,這就相當于把腫瘤的特征“告訴”了T細胞,給T細胞裝上了“導航儀”,幫助它們找到腫瘤細胞。
用更通俗的話(huà)來(lái)解釋?zhuān)梢园袰AR—T療法比作給人體注射癌癥疫苗。在體外大量增殖后,這些經(jīng)過(guò)改造的T細胞就會(huì )被注射回患者體內,進(jìn)而對表達這些抗原的癌細胞進(jìn)行攻擊。“腫瘤組織里的T細胞很多是針對腫瘤的。這些T細胞被回輸到患者體內,有比較好的治療效果。”董晨說(shuō),“現在這個(gè)技術(shù)方興未艾,在白血病治療中有顯著(zhù)療效。”
2015年,當時(shí)僅1歲的英國女?huà)肜倮?middot;理查茲接受了CAR—T細胞治療。她患有十分嚴重的白血病,在其他治療方式均告失敗后,醫生給她注射了5000萬(wàn)個(gè)經(jīng)過(guò)基因改造的T細胞,用以追蹤和殺死她體內的癌細胞。最終,蕾拉的白血病“消失”了。雖然斷定蕾拉被完全治愈為時(shí)尚早,但醫生認為,她的康復本身就是一個(gè)奇跡。在另外一項由美國安德森癌癥中心組織的研究中,采用過(guò)繼性T細胞療法后,50%以上的黑色素瘤病人有治療反應。
當然,目前對于CAR—T細胞療法不能過(guò)于樂(lè )觀(guān),還有很長(cháng)的路要走。這一療法能否取得大幅進(jìn)步有兩個(gè)關(guān)鍵點(diǎn),一是要突破幾十年未找到腫瘤特異性靶標的難題,二是提高安全性、控制免疫過(guò)激反應。
正確看待免疫療法
不能把DC—CIK療法等同于免疫療法,并因此而否定整個(gè)免疫療法
免疫療法的第二個(gè)典型應用,就是阻止腫瘤細胞給免疫系統“踩剎車(chē)”,通過(guò)免疫檢查點(diǎn)抑制劑來(lái)實(shí)現,代表藥物是PD—1(程序性細胞死亡1)抗體藥物。目前美國食品藥品管理局已正式批準數種PD—1單抗用于治療出現抗藥性和惡性轉移的三種晚期腫瘤:黑色素瘤、非小細胞肺癌(約占肺癌的80%)和腎癌。
如何理解免疫細胞的“剎車(chē)系統”?專(zhuān)家解釋?zhuān)庖呦到y中的CD8T細胞的重要功能是識別那些對身體可能有害的細胞。但是它在開(kāi)始和攻擊的過(guò)程中始終反復進(jìn)行著(zhù)復雜的程序性“確認”,以確保殺死的細胞是癌細胞而不是健康細胞。簡(jiǎn)言之,處于激活態(tài)的CD8T細胞同時(shí)也表達一組能接收外界信號、進(jìn)行自我抑制的蛋白質(zhì)分子,免疫學(xué)家將這類(lèi)蛋白分子取名為“免疫檢查點(diǎn)抑制受體”。
“PD—1正是目前已知最重要的一種免疫檢查點(diǎn)抑制受體。”李康說(shuō)。PD—1單抗是針對PD—1的生物蛋白類(lèi)藥物。它能特異結合PD—1受體,阻斷其接收來(lái)自PD—L1(程序性細胞死亡受體—配體1)的信號。李康說(shuō):“一個(gè)CD8T細胞可連續殺死數個(gè)癌細胞。部分具有記憶功能的CD8T細胞可長(cháng)期存活,再次遇到癌細胞,又可以馬上進(jìn)入激活狀態(tài)。”
用PD—1抗體治療黑色素瘤,最廣為人知的案例莫過(guò)于對美國前總統吉米·卡特的治療。在對卡特腦部的四處腫瘤病灶進(jìn)行放射治療并切除10%肝臟組織、去除肝部病灶以后,醫生用PD—1抗體藥繼續進(jìn)行免疫治療。2016年3月,醫療組宣布已不再能找到癌細胞。
李康認為,PD—1單抗已在上述三種晚期惡性腫瘤的治療中占據了主要地位。預計隨著(zhù)PD—1單抗在臨床試驗中進(jìn)一步的擴展和推進(jìn),將會(huì )應用到更多的瘤種治療上。
值得關(guān)注的還有抗體聯(lián)用的“組合拳”。免疫檢查點(diǎn)抑制劑中,早先發(fā)現的CTLA4(細胞毒性T細胞抗原4)抗體也有類(lèi)似的功能。“CTLA4和PD—1抗體聯(lián)用,在黑色素瘤治療反應和多年存活率方面,均遠遠好于單一抗體。”董晨說(shuō)。
但專(zhuān)家同時(shí)表示,“是藥三分毒”,PD—1單抗藥的毒副作用包括肺炎、腸炎、甲狀腺功能異常等。
“免疫療法目前存在一些爭議,主要在于一些人把概念搞錯了。”董晨介紹,魏則西事件中使用的DC—CIK療法是早期免疫療法的一種,因為臨床試驗的效果
不夠好,在國外并沒(méi)有大規模推廣。“把DC—CIK療法等同于免疫療法,既不準確,也是不負責任的。”專(zhuān)家認為,不能一葉障目,因為DC—CIK療法效果不佳而否定整個(gè)免疫療法。
“免疫療法已經(jīng)看到了曙光。”董晨表示,“在一些黑色素瘤和淋巴癌患者身上,免疫療法已經(jīng)展現出了良好的效果,而且像接種疫苗一樣,能夠產(chǎn)生終身保護的機制。免疫療法可能是未來(lái)人類(lèi)戰勝腫瘤的一個(gè)重要武器。”
延伸閱讀
如何擴大治療范圍,如何降低“毒性”
免疫療法迎接挑戰
清華大學(xué)醫學(xué)院院長(cháng)、免疫學(xué)研究所所長(cháng)董晨認為,免疫療法可能是未來(lái)人類(lèi)戰勝腫瘤的一個(gè)重要武器,但也面臨著(zhù)幾個(gè)方面的挑戰:一是擴大治療的范圍。目前細胞療法只對特定的幾種癌癥如淋巴癌、血液癌有效,對實(shí)體瘤效果不佳。而PD—1療法雖然得到了概念上的驗證,但是如何提高效果,使受益的人群擴大,仍需進(jìn)一步研究。二是如何降低免疫療法的“毒性”,提高患者的生活質(zhì)量。一些治療技術(shù)的副作用仍然較大,如CTLA4一類(lèi)的阻抗劑,副作用仍然很強。三是免疫療法的研究還需要一個(gè)過(guò)程。
“實(shí)際上,免疫系統的‘剎車(chē)’很多,細胞內細胞外都有,不同免疫細胞之間也有互相調控的網(wǎng)絡(luò )關(guān)系,怎么去找到新的突破口,還有很長(cháng)的路要走。”董晨說(shuō)。
治腫瘤,一個(gè)繞不開(kāi)的“坎”就是臨床研究。“說(shuō)到底,還要到臨床去驗證。”董晨認為,“就國內來(lái)講,臨床研究還比較薄弱。”很多大的藥廠(chǎng)之所以不愿意到國內來(lái)做臨床試驗,一方面在于缺少規范的臨床試驗基地,更重要的原因是缺少掌握新的知識和療法、既能做科研又能看病的“醫師科學(xué)家”。董晨認為,新的療法需要相對完備的臨床試驗方案,對可能的副作用也需要預估和預防,必須建立在“科學(xué)根底”之上。
“科學(xué)根底的另一個(gè)方面是基礎研究。尤其是通過(guò)患者樣本所進(jìn)行的基礎研究和轉化研究。”董晨說(shuō),“需要把幾個(gè)方面結合起來(lái),免疫療法也是一個(gè)系統工程,除了要扎扎實(shí)實(shí)地做好研究工作,也離不開(kāi)社會(huì )各界的努力。”
目前,免疫療法作為手術(shù)、放療和化療之后的“第四種療法”,已經(jīng)得到了一定的認可。有專(zhuān)家提出,隨著(zhù)免疫療法展現出良好的效果,可能不再僅僅將其作為補充治療的方法,一些患者的治療介入時(shí)機可以適當提前,多種治療方法也應該融合。隨著(zhù)人們對腫瘤的了解越來(lái)越深,以基因測序為代表的精準醫療手段也將促進(jìn)免疫療法的發(fā)展。
資深藥物研發(fā)科學(xué)家李康認為,人類(lèi)對自身免疫系統和腫瘤免疫治療的理解至今仍只是冰山一角。離全面了解免疫系統,正確使用腫瘤免疫治療藥物和方法尚有漫漫長(cháng)路。在日常生活中,注意維護身體機能,保持免疫系統處于最佳狀態(tài),是腫瘤免疫治療的重要基礎。