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決戰癌癥!“幽靈”巨噬細胞能否助免疫軍團王者歸來(lái)

2017-12-02 來(lái)源:轉化醫學(xué)網(wǎng)  標簽: 掌上醫生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:時(shí)腫瘤對檢查點(diǎn)阻斷療法的敏感性發(fā)生了明顯的下降

   癌癥免疫治療,是一場(chǎng)免疫細胞和癌細胞之間的戰爭,像極了“指環(huán)王”里史詩(shī)級的正邪之戰。雖然已有PD-1/PD-L1為代表的免疫檢查點(diǎn)療法和CAR-T為代表的免疫細胞療法的“雙塔奇兵”,但要徹底戰勝實(shí)體瘤,實(shí)現“王者歸來(lái)”,還要動(dòng)員更多的力量,比如“指環(huán)王”里中向阿拉貢贖罪的“幽靈”軍團。

 
  巨噬細胞正是免疫系統中的“幽靈”軍團,它理應殺傷癌細胞,卻在各種因素作用下為虎作倀--腫瘤組織浸潤區的巨噬細胞(tumor-associatedmacrophages,TAMs)不但抑制效應T細胞發(fā)揮殺傷作用,還通過(guò)促進(jìn)腫瘤內血管形成,保障腫瘤細胞的生長(cháng)和增殖。在某些腫瘤組織中巨噬細胞的重量占比可以高達50%,通常巨噬細胞密度越高,預后越差(圖1)。TAM成為癌癥治療的大麻煩,同時(shí)也蘊藏著(zhù)反擊的潛能。
 
  Ruffell,B.&Coussens,L.M.CancerCell(2015)。
 
  目前癌癥免疫療法中,圍繞T細胞(獲得性免疫)的“雙塔奇兵”初戰告捷,但要解決難啃的實(shí)體瘤,需要免疫系統總動(dòng)員,激活固有免疫力量,尤其是巨噬細胞。一旦和腫瘤細胞糾纏在一起的巨噬細胞復蘇,向腫瘤開(kāi)戰,整個(gè)形勢將徹底扭轉。這里,了解巨噬細胞被“俘”機制,找到對策來(lái)喚醒其癌細胞殺傷功能,成為關(guān)鍵之匙。一如阿拉貢用“納希爾圣劍”號令“幽靈”軍團,
 
  巨噬細胞如何被“俘”
 
  腫瘤發(fā)生早期,NK細胞和NKT細胞分泌IFN-γ誘導巨噬細胞分化成M1型(圖2)。M1是腫瘤抑制型,可以通過(guò)釋放ROS、NO、TNF-α等細胞毒性分子殺傷癌細胞,還通過(guò)Th1細胞生成來(lái)激活CD8+T細胞殺傷癌細胞。
 
  Schmid,M.C.&Varner,J.A.JOncol,(2010)。
 
  但長(cháng)時(shí)間后,若癌細胞未被消滅,就會(huì )具備逃逸巨噬細胞殺傷的能力,它以及基底細胞分泌的細胞因子和生長(cháng)因子,加上“我是無(wú)法愈合的傷口”的偽裝,使免疫系統進(jìn)入被抑制狀態(tài)。巨噬細胞分化成M2型,它是腫瘤促進(jìn)型,可以分泌VEGF等細胞因子刺激腫瘤細胞增殖和存活,也可以釋放基質(zhì)金屬蛋白酶誘導毛細血管網(wǎng)絡(luò )的形成,還可以通過(guò)分泌多種蛋白酶破壞內皮細胞基底膜,分解細胞外基質(zhì)膠原蛋白等組分,幫助腫瘤遷移。
 
  可見(jiàn),巨噬細胞被“俘”是由腫瘤微環(huán)境這個(gè)大背景造成的,關(guān)于腫瘤微環(huán)境的研究是很重要的方向,其中的金屬蛋白酶,毛細血管形成等已作為腫瘤治療靶點(diǎn)被研究。這里不做太多展開(kāi),專(zhuān)注于尋找能喚醒巨噬細胞的“納希爾圣劍”。目前針對喚醒TAM巨噬細胞的研究報道日漸火熱,涌現出很多有意思的靶點(diǎn),主要集中在三個(gè)層面。
 
  阻斷免疫逃逸的胞外信號
 
  CD47/SIRPα通路
 
  同T細胞的免疫檢查點(diǎn)類(lèi)似,巨噬細胞也有負調控的細胞受體信號,例如CD47/SIRPα通路。很多健康細胞表面表達CD47,這是告訴巨噬細胞的“don’teatme”保護信號,避免健康細胞被清除。當細胞老化或病變后,表面CD47逐漸喪失,被巨噬細胞識別并處理。
 
  癌細胞利用這個(gè)機制,高表達CD47欺騙巨噬細胞逃過(guò)被處理的命運。正如免疫檢查點(diǎn)抑制劑的作用一樣,研究人員用抗體阻斷CD47后,成功恢復免疫細胞識別癌細胞的能力,治愈了實(shí)驗小鼠的一些淋巴瘤和白血病。幾乎每種類(lèi)型的癌細胞表面都表達CD47,因此CD47抗體被認為可以用于更多癌癥的治療。
 
  CSF1/CSF1R通路
 
  癌細胞可以通過(guò)分泌集落刺激因子CSF1來(lái)“勾引”TAM巨噬細胞和髓源抑制性細胞(myeloid-derivedsuppressorcells,MDSCs),這兩種免疫系統細胞的表面都表達有CSF1的受體CSF1R(屬于III型跨膜酪氨酸激酶),被“勾引”后在腫瘤微環(huán)境中起免疫抑制的負作用。通過(guò)小分子或抗體抑制CSF1R活性可以顯著(zhù)降低腫瘤內的免疫抑制作用。
 
  CXCL12/CXCR4通路
 
  CXCR4是一個(gè)GPCR受體,在很多細胞表面都有表達,可被趨化因子CXCL12激活。在器官特異性癌轉移中,CXCL12信號召集各類(lèi)表達CXCR4的細胞,包括癌細胞,參與血管形成的表皮前體細胞,也包括MDSC,TAM巨噬細胞這樣的免疫抑制細胞到新的腫瘤微環(huán)境中。針對CXCR4的藥物不但可以抑制癌癥轉移信號,還可以降低新病灶的免疫抑制。
 
  靶向胞內通路,逆轉抑制性
 
  相對于胞外,胞內的信號通路的調控網(wǎng)絡(luò )更加復雜不明,尋找可以逆轉免疫抑制狀態(tài)的靶點(diǎn)也更困難。但這也擋不住科學(xué)家尋找“納希爾圣劍”的腳步,這不,最近針對喚醒TAM巨噬細胞的研究,頻傳捷報。
 
  PI3Kγ
 
  PI3Kγ是PI3K家族中唯一的IB型,和GPCR相關(guān),在白細胞中特異性表達。
 
  Rommel,C.etal.NatRevImmunol(2007)
 
  2016年11月9日,Nature上線(xiàn)了MSKCC的最新成果,借助PI3Kγ特異性抑制劑IPI-549,成功降低免疫抑制,讓CTLA-4單抗+PD-1單抗聯(lián)合治療中腫瘤模型小鼠的完全緩解率從20%提高到80%。
 
  他們還證實(shí)了癌組織對檢查點(diǎn)阻斷療法的抵抗和TAM巨噬細胞這類(lèi)免疫抑制細胞有關(guān)。他們通過(guò)在B16黑色素瘤中過(guò)表達GM-CSF增加了免疫抑制細胞的數量,這時(shí)腫瘤對檢查點(diǎn)阻斷療法的敏感性發(fā)生了明顯的下降。
 
  稍早一些的9月19日,Nature還上線(xiàn)了UCSD的發(fā)現,巨噬細胞的PI3Kγ信號通過(guò)抑制抗腫瘤CD8+T細胞的激活促進(jìn)免疫抑制。阻斷PI3Kγ可重新激活免疫響應,抑制移植瘤的生長(cháng)。聯(lián)合用藥時(shí),阻斷PI3Kγ還提高了腫瘤對現有抗癌藥物的敏感性,增強癌癥免疫療法根除腫瘤的能力。
 
  金屬納米粒子
 
  無(wú)心插柳柳成蔭,9月26日,Nature的子刊Nanotechnology上線(xiàn)了Stanford的一個(gè)有趣發(fā)現。研究金屬納米粒子ferumoxytol(納米氧化鐵)裝載化療藥物能否提高療效時(shí)發(fā)現,相比用金屬納米粒子裝載了藥物的組,只注射金屬納米粒子那組的腫瘤抑制效果竟然更好!也就是說(shuō)金屬納米粒子本身能產(chǎn)生腫瘤抑制療效!
 
  Zanganeh,S.etal.NatNano(2016)
 
  研究后發(fā)現,金屬納米粒子并不是直接殺傷癌細胞,而是激活了巨噬細胞,讓它重新行使攻擊癌細胞的功能。這正是讓TAM巨噬細胞浪子回頭正面殺敵的方法,它背后的調控機制若能被闡明,可為喚醒巨噬細胞提供更強有力的手段。
 
  代謝水平變化遏制腫瘤擴散
 
  REDD1(mTOR通路)
 
  mTOR通路調控葡萄糖的攝入和糖酵解,在巨噬細胞中,REDD1蛋白抑制mTOR的這個(gè)功能。2016年10月20日,CellMetabolism發(fā)表了比利時(shí)魯汶大學(xué)的發(fā)現。他們敲除REDD1基因,提高了巨噬細胞糖酵解的水平,結果使巨噬細胞比血管形成細胞爭奪到更多的葡萄糖,從而讓原先腫瘤內部混亂無(wú)序的血管網(wǎng)變得整齊而堅固,這樣可以防止癌細胞進(jìn)入血液從而擴散到身體別處。
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