神經(jīng)發(fā)育疾病是由腦發(fā)育異常引起的。神經(jīng)發(fā)育疾病的病因可能是生殖細胞/體細胞突變、表觀(guān)遺傳或環(huán)境因素。這類(lèi)疾病不僅在發(fā)展中國家發(fā)病率居高不下，在發(fā)達國家也同樣如此。神經(jīng)發(fā)育疾病帶來(lái)的社會(huì )成本非常巨大，針對這類(lèi)疾病的治療相對缺乏。因此，尋找有效的治療方法勢在必行。

　　研究進(jìn)展

　　自閉癥等神經(jīng)發(fā)育疾病的研究表明，幾百個(gè)基因可能與這些疾病相關(guān)。對研究者來(lái)說(shuō)，這種遺傳異質(zhì)性既是挑戰，也是機遇。雖然很多基因還有待確定，但幾個(gè)單基因疾病相關(guān)基因的功能分析取得了重要發(fā)現。目前發(fā)現的大部分基因與幾個(gè)特定保守通路相關(guān)：蛋白合成、轉錄或表觀(guān)遺傳學(xué)調控以及突觸信號通路。脆性X染色體綜合癥、Rett綜合征和結節性硬化癥的基因數據分析啟發(fā)了自閉癥發(fā)病機制的研究。理解這些疾病的基本生物學(xué)有助于研發(fā)基于機制的治療設計。

　　這些基因異常一度被認為是不可逆轉的，但現在正接受新的臨床試驗?；谵D基因小鼠模型的結果，研究者們認為，基因突變類(lèi)型決定了患者對藥物的響應。例如，哺乳動(dòng)物類(lèi)雷帕霉素靶蛋白（mammaliantargetofrapamycin，mTOR）抑制劑對結節性硬化癥和PTEN錯構瘤綜合征有效、代謝型谷氨酸受體-5（metabotropicglutamatereceptor5）拮抗劑對脆性X染色體綜合征和16p11.2缺失疾病有效，而胰島素樣生長(cháng)因子-1（insulin-likegrowthfactor1）則對RETT綜合征和Phelan-McDermid綜合征有效。這些臨床試驗能否通過(guò)藥物監管機構認證還是未知。非綜合性自閉癥患者亞群可能從這些治療中受益，但研究者們需要進(jìn)一步對非綜合性自閉癥患者進(jìn)行分層，研究治療效果。

　　自閉癥領(lǐng)域面臨的一大難題是缺乏對自閉癥患者大腦各區域和神經(jīng)回路的精確理解。自閉癥小鼠模型研究提示，自閉癥患者存在特定腦區的異常以及特定細胞類(lèi)型的異常。新皮層興奮性和抑制性神經(jīng)元、膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞在自閉癥中也起到一定作用。那么，人類(lèi)大腦中是否也存在一些類(lèi)似的腦區、細胞類(lèi)型和神經(jīng)回路與自閉癥相關(guān)呢？這還有待進(jìn)一步研究。

　　展望

　　下一代神經(jīng)發(fā)育疾病研究需要解決的一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題是行為綜合征和并發(fā)癥相關(guān)的基因突變、神經(jīng)回路、細胞類(lèi)型和常見(jiàn)信號通路。治療神經(jīng)發(fā)育疾病的早期試驗取得了一些復雜的結果，再次強調了病人分層、研發(fā)更敏感、動(dòng)態(tài)監測治療效果的指標，例如生物標志物、利用源自干細胞的神經(jīng)元等技術(shù)來(lái)預測治療效果。

　　在選擇患者、確定藥物靶向效果、早期檢測療效上，生物標志物十分有用。鑒于自閉癥患者存在神經(jīng)回路功能異常，生物標志物可用于分析自閉癥相關(guān)回路的功能。尤其是一些在小鼠和人類(lèi)身上都存在的、可解讀的生物標志物，如腦電、核磁共振成像、視/聽(tīng)電位、及眨眼發(fā)射等，在臨床上非常有用。

　　一個(gè)潛在的、可用于預測療效的技術(shù)是源自多功能干細胞的神經(jīng)元。在真正給患者治療前，可以利用這項技術(shù)來(lái)檢測神經(jīng)元對藥物的響應?？梢岳迷醋远喙δ芨杉毎纳窠?jīng)元來(lái)研究各個(gè)基因突變對自閉癥發(fā)病的影響。

　　只有利用把精準醫療推行到神經(jīng)發(fā)育疾病領(lǐng)域中，我們才能真正研發(fā)出基于機制的療法，真正造?；颊?。

　　自閉癥領(lǐng)域的轉化研究和臨床試驗。脆性X染色體綜合征，RETT綜合征和結節性硬化癥的遺傳研究，大大推動(dòng)自閉癥領(lǐng)域的轉化研究。為了尋找潛在的生物標志，研究者們通過(guò)先進(jìn)的成像技術(shù)和電生理實(shí)驗研究了這三類(lèi)疾病患者的表型。這些疾病既有細胞模型，又有小鼠模型，為臨床前試驗打下了基礎?，F在已有一些研究成果進(jìn)入到臨床試驗階段。但尋找安全有效的治療手段可能需要好幾輪研發(fā)流程。