說(shuō)到自閉癥分類(lèi)，熟悉自閉癥診斷標準演化的讀者們，可能會(huì )馬上會(huì )聯(lián)想到在DSM-V誕生之前，自閉譜系被劃分為經(jīng)典自閉,非特指的廣泛性發(fā)育障礙，以及阿斯伯格綜合癥這三大類(lèi)的情形。

　　可是我們今天所說(shuō)的分類(lèi)，跟這種按癥狀的表現形式和嚴重程度的分類(lèi)方法完全不是一回事。

　　為什么我們對這種大家都熟知的分類(lèi)方法并不感興趣呢？

　　首先這種分類(lèi)過(guò)于籠統。

　　即使同樣是有阿斯伯格綜合癥診斷的患者，他們的社交水平，溝通技巧，行為特征和軀體癥狀也可能千差萬(wàn)別。

　　第二，它不反映自閉癥的生物學(xué)本質(zhì)，也無(wú)法對病因和治療方法的探討提供信息和依據。

　　還有，這種分類(lèi)在一定程度上以診斷當時(shí)患者掌握的技能為準繩，忽略了兒童神經(jīng)系統的可塑性和巨大的發(fā)展潛能，沒(méi)有做到以動(dòng)態(tài)的眼光看問(wèn)題。我認識好幾個(gè)孩子的診斷都在幾年之內發(fā)生了變化，從廣泛性發(fā)育障礙改成阿斯伯格綜合癥，就說(shuō)明了這一點(diǎn)。

　　早些年的基因測序結果顯示，不同的自閉個(gè)體身上可能有著(zhù)完全不同基因的突變，缺失或者拷貝數異常，而且沒(méi)有哪一種特定基因的異常能夠造成超過(guò)一半的自閉癥病例。也就是說(shuō)，如果用遺傳編碼來(lái)衡量，自閉癥不是一種病，而是幾十，甚至上百種病的集合。

　　那么，能不能按照基因型給自閉癥分類(lèi)，然后針對每一種亞型研究治療方法和開(kāi)發(fā)藥物呢？

　　2013年年底，西雅圖華盛頓大學(xué)附屬醫院的RaphaelBernier醫生在他的診所里接待了一位十二歲的患自閉癥的姑娘。醫生不僅要和患者的父母討論女兒的一系列癥狀，更重要的任務(wù)是向他們報告對她進(jìn)行的基因檢測結果。給這位病人進(jìn)行全基因組深度測序的，是Bernier醫生的合作者，一位名叫EvanEichler的遺傳學(xué)家。

　　和許多看上去與常人無(wú)異的自閉者不同，這位姑娘有一些很明顯的面容特征：腦袋很大，額頭突出，眼距寬，而且眼角略微下垂。距她媽媽的描述，她有一些頑固的消化道癥狀，而且睡眠障礙非常嚴重，有時(shí)候甚至兩三天都不睡。

　　正如多數經(jīng)常跟自閉人士打交道的人一樣，Bernier醫生也聽(tīng)說(shuō)過(guò)這樣一句話(huà)：“你找不到兩個(gè)一模一樣的自閉兒童，就像森林里沒(méi)有兩片完全相同的葉子”?？墒钱斔恢苤笠?jiàn)到一位八歲的自閉癥男童之后，立馬覺(jué)得他跟那位十二歲女孩驚人的相似之處，是很難用巧合來(lái)解釋的。這兩個(gè)孩子完全沒(méi)有血緣關(guān)系，卻有著(zhù)共同的容貌特征，腸胃癥狀和睡眠障礙。這是為什么呢？

　　不要忘了跟Bernier醫生合作開(kāi)展這個(gè)項目的遺傳學(xué)家，EvanEichler博士。他向醫生提供的基因測序報告顯示，十二歲女孩和八歲男孩都在一個(gè)叫CDH8的基因上有突變，導致這個(gè)基因編碼的蛋白不能正常工作。雖然這是一個(gè)重要的發(fā)現，但目前僅憑兩個(gè)病人的數據還不能確定CDH8基因突變就是造成他們生理特征和自閉癥狀的原因。

　　在2010年以前，對病人進(jìn)行全基因組深度測序以發(fā)現每個(gè)單獨基因的異常，還是一項極其昂貴和費時(shí)的任務(wù)。但是近年來(lái)二代測序技術(shù)的飛速發(fā)展，使得鑒定與自閉癥密切相關(guān)的基因成為現實(shí)。Eichler博士通過(guò)對兩千多名自閉患者特定染色體區域的分析，發(fā)現了一些在不同患者中共同的突變基因。這些基因都在胚胎發(fā)育早期執行重要功能，比如對染色質(zhì)結構和雙鏈DNA解螺旋過(guò)程的調控，神經(jīng)元的遷移，突觸結構的成熟，神經(jīng)信號的傳導，細胞骨架的形成等等。

　　把Eichler博士的測序結果和Bernier醫生對相應患者的癥狀分析結合起來(lái)，他們發(fā)現把自閉癥按基因突變分成多種亞型是完全可行的。比如當一個(gè)叫DYRK1A的基因發(fā)生突變時(shí)，局部染色質(zhì)結構會(huì )發(fā)生異常，患者的共同特征是腦袋小，顱骨有畸形，還有自閉癥狀；再比如16號染色體p11.2區的缺失，會(huì )導致患者有更高比例伴生精神類(lèi)疾??；還有前面提到的CHD8基因突變，不僅在多位患者身上，也在模型動(dòng)物中都造成相似的體征和癥狀。

　　作為一種有明確遺傳基礎的發(fā)育障礙，自閉癥和傳統意義上的遺傳病又有非常明顯的差別，這些特點(diǎn)使得對其病因的探究變的更加困難重重。

　　首先，大約百分之三十的原發(fā)性自閉病例是源于已知自閉癥相關(guān)基因的拷貝數變異，而這些變異在患者的父母身上并不存在。

　　所以在胚胎形成過(guò)程中，到底哪些環(huán)境因素誘發(fā)了胎兒基因的這些重新變異，也成為自閉癥研究中非常重要的議題。

　　第二，少數攜帶自閉癥相關(guān)基因突變的個(gè)體因為目前還沒(méi)有搞清楚的保護機制，自己不會(huì )發(fā)展出自閉癥，但是會(huì )把相關(guān)突變遺傳下去，所以會(huì )出現某個(gè)家族里自閉患者比較集中的現象。

　　跟常染色體隱性遺傳病不同的是，這樣的攜帶者效應在自閉癥的發(fā)病中不起主要作用，且只能解釋少于百分之二十的病例。

　　第三，并不是每個(gè)自閉個(gè)體都有自閉癥相關(guān)基因的變異。有些嬰兒出生前后的外界因素，如分娩時(shí)的產(chǎn)傷或腦缺氧事件，都會(huì )大大增加該新生兒患自閉癥的幾率。

　　可以想見(jiàn)，如果未來(lái)的某一天，有一種糾正某個(gè)特定基因缺陷的藥物被批準可以用來(lái)治療自閉癥，那么該藥對這些患者很可能不會(huì )有幫助。

　　基于自閉癥如此復雜的遺傳學(xué)和非遺傳學(xué)機制，針對它的藥物研發(fā)很可能要從腫瘤的靶向藥物研發(fā)中獲得靈感。人們已經(jīng)意識到單單用發(fā)病部位和組織學(xué)特性給腫瘤分類(lèi)，是遠遠不能滿(mǎn)足治療的需求的?；驕y序為腫瘤科醫生提供了關(guān)于具體病人的關(guān)鍵信息。究竟是哪個(gè)蛋白或者哪條信號轉導通路出了問(wèn)題，決定了用藥的選擇和治療的策略。很可能以后自閉癥的治療也會(huì )如此。在一種特定亞型的疾病中被證明有效的藥物，再測試它的適應癥是否可以擴大。與自閉癥相關(guān)的基因雖然有上百個(gè)，但很多基因的編碼產(chǎn)物有相似的功能，或者參與同一種信號轉導過(guò)程。從已知信息來(lái)做個(gè)初步的預計，治療自閉癥的藥物應該是不需要上百個(gè)的。