近日發(fā)表在國際著(zhù)名生命科學(xué)科研資訊雜志《Cell》上的一項研究表明，罕見(jiàn)及常見(jiàn)類(lèi)型自閉癥譜系障礙（ASD）患者的腦中具有共同的表觀(guān)遺傳修飾模式——組蛋白乙?；?，超過(guò)68%的ASD患者都出現了這種表觀(guān)遺傳改變。這一表觀(guān)遺傳模式影響了腦中共同的分子通路，可能是這種精神疾病的多種表現的基礎。

　　文章共同通訊作者、新加坡基因組研究所的ShyamPrabhakar說(shuō)，

　　“我們發(fā)現大多數ASD患者都存在表觀(guān)遺傳改變。盡管引發(fā)自閉癥的主要原因，例如發(fā)育過(guò)程中的DNA突變和環(huán)境擾動(dòng)，具有極大的異質(zhì)性，但是ASD具有共同的分子改變這項發(fā)現是令人鼓舞的，因為這開(kāi)拓了設計藥物來(lái)糾正這些改變的可能性。”

　　?

　　已知有多種不同的遺傳和環(huán)境因素會(huì )引起ASD。

　　過(guò)去很多研究主要關(guān)注蛋白編碼基因中的基因組結構變異或DNA序列變異，但是這些突變是罕見(jiàn)的，而且只與小部分ASD病例相關(guān)。

　　科學(xué)家們也提出，改變基因活性但是不影響DNA序列的表觀(guān)遺傳修飾在A(yíng)SD中具有重要作用。但很多表觀(guān)遺傳研究關(guān)注的是甲基化修飾，忽略了其他可能影響精神疾病相關(guān)基因活性的重要改變。

　　在這項最新的研究中，Prabhakar和文章共同通訊作者、加利福利亞大學(xué)洛杉磯分校戴衛格芬醫學(xué)院的DanielGeschwind探討了組蛋白乙?；贏(yíng)SD中的潛在作用。

　　研究人員將焦點(diǎn)放在一種稱(chēng)為H3K27ac的乙?；瘶擞浬?，因為H3K27ac與基因活化相關(guān)。

　　他們在A(yíng)SD患者腦組織（前額葉皮質(zhì)、顳皮質(zhì)和小腦皮質(zhì)）樣本和對照中對H3K27ac進(jìn)行了全表觀(guān)基因組范圍內的研究。

　　研究結果表明，雖然引起ASD的遺傳和環(huán)境因素非常廣泛，但是超過(guò)68%的ASD病例在5000個(gè)基因位點(diǎn)上具有共享的組蛋白乙?；Ｊ?。

　　通過(guò)分析BrainSpan圖譜，研究人員發(fā)現，在突觸形成和神經(jīng)細胞成熟時(shí)期，即人出生后第12個(gè)月左右，發(fā)生的基因活化與ASD患者腦中增加的乙?；哂袕娤嚓P(guān)性。

　　Geschwind說(shuō)，“這是第一項大規模分析疾病樣本和對照樣本大腦中組蛋白乙?；町惖难芯?，也是一系列分析表觀(guān)基因組如何被各種疾病干擾的新研究中的一個(gè)。表觀(guān)基因組分析能夠幫助我們找到共享的疾病改變。”

　　?

　　為了實(shí)現這一里程碑，研究人員必須克服幾個(gè)障礙。

　　例如，直到近幾年利用測序技術(shù)進(jìn)行此類(lèi)分析才變得足夠便宜；他們還克服困難，建立了強大的實(shí)驗和計算流程，組建了一個(gè)具有專(zhuān)業(yè)知識的多學(xué)科團隊。

　　這項研究是近期發(fā)表的多篇國際人類(lèi)表觀(guān)遺傳學(xué)聯(lián)盟（IHEC）論文集中的一項，證明了表觀(guān)基因組分析的價(jià)值，提供了疾病起源、機制以及潛在療法的重要見(jiàn)解。

　　然而，雖然這項研究提供了關(guān)于自閉癥中共有的分子改變的見(jiàn)解，但是研究中并沒(méi)有提及，這些修飾是在A(yíng)SD中起因果作用，還是與其他疾病過(guò)程相關(guān)，以及它們是如何引起不同癥狀的。

　　研究者們正在計劃后續實(shí)驗來(lái)分析這些問(wèn)題。

　　由于這些表觀(guān)基因組異常指向了在A(yíng)SD患者腦中發(fā)生改變的特定基因和通路，它們中的一些可以被證明是新的藥物靶點(diǎn)。

　　正如癌癥領(lǐng)域中的發(fā)現導致越來(lái)越多的表觀(guān)遺傳藥物進(jìn)入市場(chǎng)那樣，表觀(guān)遺傳藥物也有可能被用于A(yíng)SD治療。

　　Prabhakar說(shuō)，“目前還沒(méi)有專(zhuān)門(mén)為ASD批準的藥物治療，但我們希望類(lèi)似的研究以及后續研究，將最終促使新的治療方法的產(chǎn)生。”

　　參考文獻：HistoneAcetylome-wideAssociationStudyofAutismSpectrumDisorder.DOI:http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2016.10.031

　　相關(guān)知識點(diǎn)

　　表觀(guān)遺傳（epigenetics）是指DNA序列不發(fā)生變化，但基因表達卻發(fā)生了可遺傳的改變。

　　這種改變是細胞內除了遺傳信息以外的其他可遺傳物質(zhì)發(fā)生的改變，且這種改變在發(fā)育和細胞增殖過(guò)程中能穩定傳遞。

　　表觀(guān)遺傳學(xué)是研究表觀(guān)遺傳變異的遺傳學(xué)分支學(xué)科。表觀(guān)遺傳變異（epigeneticvariation）是指，在基因的DNA序列沒(méi)有發(fā)生改變的情況下，基因功能發(fā)生了可遺傳的變化，并最終導致了表型的變化。

　　基因組含有兩類(lèi)遺傳信息，一類(lèi)是傳統意義上的遺傳信息，即DNA序列所提供的遺傳信息；另一類(lèi)是表觀(guān)遺傳學(xué)信息，它提供了何時(shí)、何地、以何種方式去應用遺傳信息的指令。

　　藥物靶點(diǎn)是指藥物在體內的作用結合位點(diǎn)，包括基因位點(diǎn)、受體、酶、離子通道、核酸等生物大分子。

　　合理化藥物設計（rationaldrugdesign）可以依據生命科學(xué)研究中所揭示的包括酶、受體、離子通道、核酸等潛在的藥物作用靶位，或其內源性配體以及天然底物的化學(xué)結構特征來(lái)設計藥物分子，以發(fā)現選擇性作用于靶點(diǎn)的新藥。

　　現有藥物中，超過(guò)50%的藥物以受體為作用靶點(diǎn)，受體成為最主要和最重要的作用靶點(diǎn)；超過(guò)20%的藥物以酶為作用靶點(diǎn)，特別是酶抑制劑，在臨床應用中具有特殊地位；6%左右的藥物以離子通道為作用靶點(diǎn)；3%的藥物以核酸為作用靶點(diǎn)；20%藥物的作用靶點(diǎn)尚有待進(jìn)一步研究。